A bélmikrobióta és az anyagcseretermékek szerepe a kábítószer-indukált enteritisz immunválaszának szabályozásában

Absztrakt

A kábítószer-indukálta bélgyulladás olyan gyulladásos betegség, amely megváltoztatja a bél morfológiáját és működését a gyógyszerek károsodása következtében. Az elmúlt években a kábítószerrel való visszaélés növekedésével a kábítószerrel összefüggő enteritis előfordulása ennek megfelelően emelkedik, és a betegek egészségét és életminőségét befolyásoló fontos betegséggé válik. Ezért a gyógyszer-indukálta bélgyulladás patogenezisének feltárása, valamint a költséghatékony diagnosztikai és terápiás eszközök felkutatása a mai kutatás fókuszává vált. A bél mikrobiota és metabolitjai szabályozzák az immunválaszt, kulcsszerepet játszva a bél homeosztázisának fenntartásában. Számos tanulmány kimutatta, hogy számos gyógyszer okozhat bélflóra rendellenességeket, amelyek szorosan összefüggenek a gyógyszer okozta bélgyulladás kialakulásával. Ezért ez a cikk a bélmikrobióta és a metabolitok szerepét elemzi az immunválasz szabályozásában, valamint alapvető kutatási irányokat és klinikai referencia-stratégiákat ad a gyógyszer okozta bélgyulladásra, figyelembe véve a meglévő alkalmazásokat és perspektívákat.

A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert

Kulcsszavak: gyógyszer által kiváltott bélgyulladás, bélmikrobióta, mikrobiota metabolitok, veleszületett immunitás, szerzett immunitás

Bevezetés

A gyógyszer által kiváltott enteritis a bél morfológiai és funkcionális elváltozása valamilyen farmakológiai vegyülettel való érintkezést követően (Hamdeh et al. 2021b), klinikai megnyilvánulásai közé tartozik a hasmenés, hányás, székrekedés, fogyás, nyálkahártya-vérzés vagy vérszegénység, súlyos esetekben szűkület. , perforáció, sokk és akár halál is (Brechmann et al. 2019). Korábban gyakran figyelmen kívül hagyták a kábítószer-indukálta bélgyulladás lakosság egészségét fenyegető veszélyét, de az előfordulás növekedésével fokozatosan egyre szélesebb körű figyelmet kap. Az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés prevalenciája gyermekeknél 23% (Guo és mtsai, 2019) és 25% felnőtteknél (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) megállapították, hogy a vesetranszplantált betegek 33%-ának volt gyógyszer által kiváltott bélgyulladása, főleg mikofenolát-mofetil (MMF) colitis. A vékonybél nyálkahártya-repedésének incidenciája 51% volt a hosszú távú nem szteroid gyulladásgátló szereket (NSAID) szedők körében (Hara és mtsai, 2018). Tekintettel a gyógyszerek egyre szélesebb körű használatára, a kábítószer-indukálta bélgyulladás alapvető kutatási területté vált. A gyógyszerrel összefüggő enterocolitisszel szemben a nem specifikus klinikai kép és a kiváltó gyógyszer azonosítása kihívást jelent a diagnosztizálás során. A megszakítási tesztek kényelmessége ellenére, ha a tünetek továbbra is fennállnak, a klinikusok megpróbálhatnak olyan népszerűtlen és drága eszközökkel kísérletezni, mint például a gyulladás markerei és a permeabilitásteszt (Grattagliano et al. 2018). A terápia szempontjából hátrányai vannak a meglévő kortikoszteroidoknak, biológiai szereknek és sebészeti kezeléseknek (Chen et al. 2021). A gyógyszerekkel összefüggő enterocolitis kórokozói mechanizmusainak mélyreható kutatása gazdaságosabb, biztonságosabb és hatékonyabb diagnosztikai és terápiás stratégiák kidolgozását segíti elő, amelyek az elmúlt években jelentős előrehaladást értek el. Tanulmányok bizonyították, hogy a bélflóra és a gyógyszerek közötti kölcsönhatás kulcsszerepet játszik a gyógyszer okozta bélgyulladás kialakulásában. A bél mikrobiota fenntartja a bél homeosztázist a gazdaszervezet veleszületett és adaptív immunrendszerével való dinamikus kölcsönhatások révén. A gyógyszerek azonban a bélflóra összetételének és működésének megváltoztatásával immunrendszeri zavart válthatnak ki, ami viszont bélgyulladást és szövetkárosodást okoz (Grattagliano és mtsai. 2018, Maseda és Ricciotti 2020). Ezért ennek a cikknek az a célja, hogy megvitassák a bél mikrobiota szabályozásának mechanizmusát a bélrendszer immunválaszában gyógyszer-indukált bélgyulladásban, valamint a kutatási eredmények ezzel kapcsolatos alkalmazását a további kutatások elméleti támogatása érdekében.

cistánche tubulosa – A székrekedés kezelése

A bél mikrobiota modulálja a bélrendszer immunválaszát

A bélmikrobióta ~100 billió mikroorganizmusból áll, köztük baktériumokból, vírusokból, gombákból és protozoonokból, amelyek elsősorban a tápanyag-anyagcserében, az anyagszintézisben és a biológiai gátakban működnek (Di Tommaso et al. 2021), és kölcsönösen előnyös szimbiózisban élnek gazdáikkal. immunrendszeri, metabolikus, endokrin és neurológiai szempontból (Riccio és Rossano 2020). A bélrendszer immunrendszere főként a bélflórából, a speciális hámsejtekből, a mesenterialis nyirokcsomókból, a veleszületett és adaptív immunsejtekből, valamint a kapcsolódó metabolitokból áll (Vancamelbeke és Vermeire 2017).

Számos kutatási bizonyíték arra utal, hogy a bél mikrobiota döntő szerepet játszik a bélrendszer immunrendszerének szabályozásában (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

A bél mikrobiota és metabolitjai a veleszületett immunitásban

Rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k)

Az SCFA-k a bél lumenében a legnagyobb mennyiségben előforduló származtatott metabolitok, amelyek a bél mikrobiota anaerob fermentációjával keletkeznek, beleértve az acetátot, propionátot, butirátot stb. (Yoo et al. 2020). A veleszületett immunitásban az SCFA-k gátolják az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS), a tumornekrózis faktor (TNF-) és az interleukin-6 (IL-6) expresszióját a makrofágokban azáltal, hogy aktiválják a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat. (GPCR-ek) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Másrészt az SCFA-k indukálják a prosztaglandin E2 és IL-10 felszabadulását a monocitákból, és elnyomják a monocita kemotaktikus fehérje-1 (MCP-1) expresszióját, amelyek együttesen ellensúlyozzák a gyulladásos választ (Parada Venegas). et al. 2019). Zhang és mtsai. (2016) azt találták, hogy a butirát fokozta az IL-6 és a TNF-promoter acetilációját a hiszton-dezacetilázok (HDAC) gátló hatása révén, ezáltal csökkentve az RNS-polimeráz II-nek a promoterhez való kötődését, és gátolva a citokinszintézist a hízósejtekben. GPR43-függő módon az SCFA-k elősegítik a regenerált szigeteredetű fehérje III (RegIII ) és -defenzinek expresszióját egér bélhámsejtekben (IEC) a rapamicin (mTOR) és jelátalakító és aktivátor mechanikus célpontján keresztül. transzkripciós 3 (STAT3) jelátviteli útvonalak, ezáltal korlátozva a bakteriális inváziót és fenntartva a nyálkahártya homeosztázist (Zhao et al. 2018). Zheng és mtsai. (2017) kimutatták, hogy a butirát IL-10 receptor-függő módon aktiválja a STAT3-at, ami viszont csökkenti a claudin2 (CLDN2) szoros kapcsolódási fehérje expresszióját, és csökkenti a hám permeabilitását. A prolil-hidroxiláz domPh.D közvetlen gátlásával. (Ph.D.) az SCFA-k elősegítik a stabil expressziót, hipoxiával indukálható faktor-1 (HIF-1 IEC IEC, olyan gének szabályozására, mint a CLDN1 és a mucin 2 (MUC2) a bélgát funkciójának fokozása érdekében. Wang és mtsai., 2021a. Ezenkívül az SCFA-k a mucin gének transzkripcióját is szabályozzák a serlegsejtekben, hogy elősegítsék a nyálkaréteg termelődését (Rooks és Garrett 2016).

cistanche gyógynövény- Kezelje a székrekedést

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Triptofán metabolitok

A triptofán esszenciális aminosavként a bélflóra által metabolitokká, például triptaminná és indollá alakítható át, amelyek viszont részt vesznek a testfunkciók szabályozásában (Gasaly et al. 2021). Az aril-szénhidrogén receptor (AhR) aktiválásával a triptofán metabolitok nemcsak csökkentik a TNF- és IL-8 mRNS-szintjét az IEC-ben, és növelik a szoros kapcsolódású fehérjék mennyiségét (Liang és mtsai, 2018), hanem a IL-22 szekréciója a 3. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek (ILC3) által, amelyek együttesen fenntartják a bél homeosztázist (Shinde és McGaha 2018). Alexeev et al. (2018) azt is kimutatták, hogy az indolepropionsav (IPA) AhR-függő módon gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a bélepithe-IL-10L- 10 jelátvitel révén. Az IPA emellett elősegíti a bélgát integritását azáltal, hogy aktiválja a pregnán X receptort (PXR), csökkenti a bélhám TNF-expresszióját, és fokozza a szoros csomópontokat (Venkatesh et al. 2014). Másodlagos epesavak (SBA) Az epesavak (BA) a májban koleszterinből képződnek, és a bél mikrobiota módosítja SBA előállítására, mint például a dezoxikólsav (DCA) és a litocholic sav (LCA), amelyek viszont kulcsszerepet játszanak a fiziológiás folyamatokban. rendelet (Kiriyama és Nochi 2021). Az SBA a GPR131 aktiválásával elősegíti a makrofágok polarizációját M1-ről M2-re, és csökkenti a proinflammatorikus gének, például a gamma-interferon (IFN-) és az IL-1 expresszióját (Biagioli et al. 2017). Ezenkívül az SBA csökkentheti az IL-6 expresszióját a makrofágokban farnezoid X receptor (FXR)-függő módon (Kiriyama és Nochi 2021). A DCA és az LCA fenntartja az epiteliális gát integritását az FXR aktiválásával, hogy fokozza az antimikrobiális peptidek expresszióját az IEC-ben (Ding et al. 2015) (1. ábra).

A bél mikrobiota és metabolitjai a szerzett immunitásban

SCFA-k

Szerzett immunitásban a butirát képes felszabályozni a forkhead box p3 (Foxp3) expresszióját, és elősegítheti a szabályozó T-t (T-sejtek differenciálódása a hiszton H3 acetiláció fokozásával a T-sejtekben (Sugihara és Kamada 2021). A HDAC-kra kifejtett gátló hatása révén az SCFA-k jelentősen növelik a transzformáló növekedési faktor 1-et (TGF 1) expressziója az IEC-kben a specificitás protein 1 (SP1) transzkripciós faktor által GPR43- függő módon, ezáltal elősegítve a Treg sejtek felhalmozódását és differenciálódását a bélben (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux és mtsai. 2021). Az SCFA-k a GPR109a-n keresztül az IL-10 és az aldehid-dehidrogenáz 1a1 (Aldh1a1) expresszióját is indukálták bélmakrofágokban és dendritikus sejtekben (DC-kben), ezáltal elősegítve a T-sejtek Treg-sejtekké történő differenciálódását és gátolják Th17 sejtek fejlődése (Singh et al. 2014). Ezen túlmenően a Th17 sejtek esetében a valeriánsav nemcsak a fokozott IL-10 szekréciót segíti elő a glikolízis fokozásának közvetítésével, hanem HDAC-gátló aktivitást is fejt ki az IL-17 csökkentésére. kifejezés, amely segít fenntartani a bél homeosztázist (Luu et al. 2019). A butirát aktiválja a PR43 által közvetített STAT3 és mTOR útvonalakat, és fokozza a B-limfociták által indukált érési fehérje 1 (Blimp-1) expresszióját a Th1 sejtekben, ami viszont elősegíti az IL-10 szekréciót és gátolja a gyulladásos késztetést a Th1 sejtekben ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) kimutatták, hogy az SCFA-k jelentősen növelhetik az acetil-koenzim A szintjét és a mitokondriális tömeget a B-sejtekben, majd elősegítik a palmitinsav szintézisét és növelik a sejtmetabolizmus szintjét, hogy támogassák a B-sejt-aktivációt és az antitest-termelést. Ez részben az mTOR útvonalon keresztül történik. Az SCFA-k olyan gének expresszióját is fokozták, mint az Xbp1, Irf4 és Aicda, hogy elősegítsék a B-sejtek differenciálódását (Zhang et al. 2019). Wu és mtsai. (2017) kimutatták, hogy az acetát kötődése a GPR43-hoz a DC-kben kritikus fontosságú az immunglobulin A (IgA) termelésének elősegítésében a B-sejtekben. Luu et al. (2019) azt találták, hogy a valerát nemcsak jelentősen gátolta a szabályozó B (Breg) sejtek apoptózisát, hanem IL-10 szekréciót is indukált a Breg sejtekből, hogy gyulladáscsökkentő hatást fejtsen ki, aminek a mechanizmusa a feltehetően a megnövekedett hatáshoz kapcsolódik. a p38 mitogén által aktivált protein kináz (p38 MAPK) glikolízise és aktiválása.

Triptofán metabolitok

Cervantes-Barragan et al. (2017) azt találták, hogy a szimbiotikus Lactobacillus baktérium triptofán metabolitokat használ az AhR aktiválására CD4+ T-sejtekben, ami viszont leszabályozza a ThPOK transzkripciós faktort, és CD4+CD8 + kettős pozitív intraepiteliális T-t indukál. sejteket a bél homeosztázisának fenntartásához. A triptofán metabolitok az AhR aktiválása révén az IL-22 transzkripcióját is elősegítik a T-sejtekben, fenntartva a nyálkahártya integritását (Gasaly et al. 2021). Ezenkívül az IPA elősegítheti az 1-es típusú szabályozó T-t (sejt-sejt differenciálódás, ami viszont magas szintű IL-10-t választ ki (Aoki et al. 2018). Az indol-3-tejsav gyulladásgátló hatást vált ki a proinflammatorikus Th17 sejtek polarizációjának gátlásával AhR-aktiváló módon (Wilck et al. 2017). Az AhR-hez való kötődéshez hasonlóan a kinurenin elősegíti a T-sejtek CD25+FoxP3+ T-sejtekké történő differenciálódását (Mezrich) et al. 2010). Ezenkívül a triptofán metabolitok GPR35-függő módon B-sejtek differenciálódását indukálhatják, ezáltal elősegítve az antitestek szekrécióját (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

SBA

Hang et al. (2019) és Paik et al. kimutatták, hogy az 3- oxoLCA és az isoLCA gátolta a proinflammatorikus Th17 sejtek differenciálódását azáltal, hogy a retinoidhoz kapcsolódó árva receptor-t (ROR t) kötődtek, ami viszont csökkenti az IL-17a termelést, gyengíti a bélgyulladást ( Paik et al. 2022). Az izoDCA kötődése az FXR-hez a DC-kben nemcsak csökkenti a DC-k immunstimuláló tulajdonságait, hanem fokozza a sejt-sejt termelést, ezáltal kiegyensúlyozza az immunválaszt (Campbell és mtsai. 2020). Az isoalloLCA a Treg-sejtek differenciálódását is fokozza azáltal, hogy mitokondriális reaktív oxigénfajokat hoz létre (Hang et al. 2019). Ezzel szemben a genetikailag hibás egerek tanulmányozásával Song et al. (2020) megállapították, hogy az SBA D-vitamin-receptor tengelye kritikus fontosságú a ROR + Tregs homeosztázisának szabályozásában a bélben, de nincs összefüggésben a Foxp3+ Tregs szabályozásával. Ezenkívül a DCA gátolja az NF-κB aktiválódását a DC-kben a GPR131 által, ami viszont gátolja a proinflammatorikus gének, köztük az IL-1, IL-6 és a TNF- expresszióját (Hu et al. 2021).

1. ábra: A bél mikrobiota és metabolitjai a veleszületett immunitásban. A bélflóra és a veleszületett immunrendszer közötti áthallást a flóra metabolitjai, valamint az IEC-k és az immunsejtek közvetíthetik. Az SCFA-k kötődhetnek a GPCR-ekhez, hogy szabályozzák a gyulladásgátló anyagok, például a -defenzinek és a gyulladást okozó anyagok, köztük a TNF- kiválasztását az IEC-k és az immunsejtek által. Ezenkívül az SCFA-k több jelátviteli útvonalon keresztül modulálják az IEC-ket, hogy elősegítsék a nyálkaréteg képződését. Az SBA szabályozza az immunanyagok, például az antimikrobiális peptidek makrofágok és IEC-ek expresszióját a GPR131-hez és az FXR-hez való kötődés révén. A triptofán metabolitjai a PXR-hez és az AhR-hez kötődve modulálják az immunanyagok, például az IL-22 IEC-ek és ILC3-ok általi kiválasztását. IEC-k: Intestinalis epithelialis sejtek; SCFA-k: rövid szénláncú zsírsavak; GPCR-ek: G-fehérjéhez kapcsolt receptorok; IL: Interleukin; TNF-: Tumor nekrózis faktor-; SBA: Másodlagos epesavak; FXR: Farnesoid X receptor; ILC3: 3 veleszületett limfoid sejt; PXR: Pregnane X receptor; AhR: Aril szénhidrogén receptor.

A növényvilág összetevői

A metabolitokon kívül maga a flóra összetevői is részt vesznek a bélrendszer immunitásának szabályozásában. A bakteriális flagellin aktiválhatja a toll-like receptor 5-öt (TLR5), amely a B-limfociták differenciálódásához vezet, hogy IgA-t termeljenek, hogy semlegesítsék a kórokozók aktivitását és megakadályozzák a fertőzést (Yoo et al. 2020). A Bacteroides vulgatusból származó lipopoliszacharid (LPS) serkenti a makrofágok IL-10 szekrécióját gyulladáscsökkentő hatás érdekében (Di Lorenzo et al. 2020). Emellett a Bacteroides fragilis poliszacharidja A (PSA) képes a humán T-sejtek Tr1-sejtekké történő differenciálódását indukálni, ami viszont elősegíti az IL-10 expresszióját a bél homeosztázisának fenntartása érdekében (Arnolds et al. 2022). A Bacillus subtilisből származó exopoliszacharid (EPS) nagymértékben gátolja a T-sejtek aktivációját, és így szabályozza a T-sejtek által közvetített gyulladásos válaszokat (Jenab et al. 2020). A Clostridium butyricum sejtfalkomponens peptidoglikán (PGN) a TLR2-közvetített ERK útvonalon keresztül indukálja a TGF 1 expresszióját a DC-kben, elősegítve a Treg sejtek termelését a bélben, az autokrin TGF -Smad3 jelátvitel pedig tovább segíti a TGF expresszióját (Kashiwagi et al. 2015) (2. kép).

2. ábra: A bél mikrobiota és metabolitjai szerzett immunitásban. A bélflóra és a szerzett immunrendszer közötti áthallást a flóra és metabolitjai, valamint az immunsejtek közvetíthetik. A flóra összetevői, mint például a flagellin, szabályozhatják az immunsejteket, és elősegíthetik az antitestek, az IL-10 és így tovább, a TLR-ekhez való kötődésük révén. A flóra metabolitjai, mint például az SCFA-k, kötődhetnek a GPCR-ekhez, hogy aktiváljanak különböző jelátviteli útvonalakat, amelyek elősegítik az immunanyagok, például az IL-10 szekrécióját, és aktiválják az immunsejteket. A triptofán metabolitok szabályozzák az immunsejteket, például a B-sejteket és a T-sejteket a GPR35-höz és az AhR-hez kötődve, elősegítve a gyulladásgátló mediátorok és antitestek, például az IL{5}} szekrécióját. Az SBA gátolja a gyulladásos mediátorok, például az IL-6 szekrécióját azáltal, hogy olyan receptorokhoz kötődik, mint az FXR, elősegíti a Treg sejtek képződését és elnyomja a Th17 sejteket. TLR: Toll-like receptor; IL: Interleukin; SCFA-k: rövid szénláncú zsírsavak; GPCR-ek: G-fehérjéhez kapcsolt receptorok; SBA: Másodlagos epesavak; FXR: Farnesoid X receptor; AhR: Aril szénhidrogén receptor.

Gyógyszer okozta enteritis

A gyógyszer-indukálta enteritis patofiziológiája meglehetősen összetett és többtényezős, például a közvetlen citotoxicitás, a prosztaglandinszintézis megváltozása és a bélrendszeri immunaktiváció (Hamdeh et al. 2021a). Annak egyértelművé tételével, hogy a bélflóra stabilitása nélkülözhetetlen a bélrendszer immunhomeosztázisának fenntartásához, a bélflóra-rendellenességek gyógyszerekkel történő előidézése különös érdeklődést váltott ki. A bélmikrobióta rendellenességei a bélmikrobióta összetételében és működésében bekövetkező változások, amelyek káros hatással vannak a gazdaszervezet egészségére a bélmikrobióta minőségének és mennyiségének megváltozása, metabolikus aktivitása és helyi eloszlása ​​(Yoo et al. 2020), így pl. mint a gazdaszervezet fokozott érzékenysége a bél és a disztális szervek különböző immun-, gyulladásos és allergiás betegségeire (Wang et al. 2019b). Ezt a patogén baktériumok elszaporodása, a szimbionták elvesztése és a diverzitás elvesztése jellemzi (Levy et al. 2017). Feltételezik, hogy a bélmikrobióta zavarai és az ebből következő bélrendszeri immunitás zavarai fontos szerepet játszanak a gyógyszer okozta bélgyulladás kialakulásában. Ezt követően külön tárgyaljuk azokat a patogén mechanizmusokat, amelyek révén a gyógyszer által kiváltott bélgyulladást gyakori kiváltó szerek a bél mikrobiota megzavarását okozzák, ami a bélrendszer immunrendszerének szabályozási zavarához és ennek következtében a bélrendszer károsodásához vezet.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Antibiotikumok

A gyógyszer-indukált enteritisz egyik leggyakoribb kórokozójaként az antibiotikum-rezisztencia gének felszabályozása és az antibiotikumok által okozott rezisztens baktériumtörzsek megjelenése komoly közegészségügyi probléma a kutatók számára (Grattagliano et al. 2018). Különösen a rezisztencia gének horizontális átvitele gyakoribb a széles spektrumú antibiotikumok kezelésében, hajlamosítva a nagy sűrűségű gyógyszerrezisztens patogén baktériumokat a bélben való megtelepedésre és növekedésre (Andremont et al. 2021), immunrendszeri diszregulációt okozva és elősegítve. bélgyulladás. Az antibiotikumokkal összefüggő enteritisz egyik gyakori rezisztens kórokozójaként (Frieri et al. 2017) a Clostridium difficile képes toxinokat, például TcdA-t és TcdB-t termelni, megzavarja a szoros kapcsolatokat és apoptózist indukál az IEC-ben, valamint elősegíti a gyulladásos mediátorok, például a TNF felszabadulását. - , IL-1, IL-6 és IL-8 makrofágokból és monocitákból, és neutrofil infiltrációt indukálnak (Chandrasekaran és Lacy 2017, Yoo et al. 2020), ami a szövődmények, például hasmenés, pszeudomembranosus vastagbélgyulladás, toxikus megacolon és akár halál is (Srisajjakul et al. 2022).

A fentiek mellett az antibiotikumok gyulladásos károsodást okozhatnak a bélben a normál flóra diverzitásának elvesztésével és diszbiózissal. Kim et al. (2021) kimutatták, hogy a vankomicin csökkentette a Bacteroidetes és Firmicutes relatív abundanciáját, és növelte a Proteobaktériumok és Fusobaktériumok relatív abundanciáját. Ez az SCFA-k, különösen a propionát csökkenéséhez vezet, ami viszont csökkenti a HDAC-kra kifejtett gátló hatást, elősegíti a δ T-sejtek IL-17-szekrécióját, és előmozdítja a gyulladásos folyamatot (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) azt találták, hogy az ampicillin csökkenti az IL-22 szekréció szintjét egér ILC-ben a mikrobiota megzavarásával, majd csökkenti a RegIII expressziót és károsítja a bélgát funkcióját. Egy másik tanulmány felnőttek bélmikrobiótáját értékelte 1-hetes amoxicillin-klavulánsav beavatkozással, és azt találta, hogy a Porphyromonadaceae egyedszáma jelentősen megnőtt (MacPherson et al. 2018), ami elősegítette az LPS és a butirát emelkedett szintjét, ami megnövekedett. IL-6 és IL-1 szekréció és IEC károsodás (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), ami hasmenésszerű székletürítési eseményekhez vezet (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) kimutatták, hogy az emberi bél lamina propria mononukleáris sejtjeinek és gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek iNKT sejtklónjainak in vitro együtt tenyésztése vankomicinnel előkezelt steril székletvízzel (FW) Th1/Th17 torzulást mutatott ki a CD-ben4 + T-sejt populációk; másrészt a metronidazol az iNKT sejtek IL10 termelés felé történő polarizációját okozta. Végül arra a következtetésre jutottak, hogy a különféle antibiotikumos kezelések befolyásolhatják a bélmikrobióta azon képességét, hogy kontrollálják a bélgyulladást azáltal, hogy megváltoztatják a mikrobiális közösség és a mikrobiota metabolitjainak szerkezetét. A metronidazol csökkenti a Bacteroidetes számát, valamint csökkenti az acetát és butirát szintjét, ami viszont a Muc2, a bélhártya 3-as faktor (TFF3) és a rezisztinszerű molekula (Relm) expressziójának csökkenéséhez vezet a serlegsejtekben, ami a belső nyálkaréteg elvékonyodását okozza. és a bélgát működésének megzavarása (Wlodarska et al. 2011). A sztreptomicin növelheti a nyálkahártya gyulladásos feszültségét (Litvak et al. 2018) azáltal, hogy csökkenti a Firmicutes mennyiségét és csökkenti a fermentációs termékek termelését, hogy gátolja a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR-) jelátvitelt (Byndloss et al. 2017), megzavarja az epithelialis hipoxiát és csökkenti a Tregoxiát sejtszámok. Ezenkívül a fokozott epiteliális oxigenizáció elősegíti az immunmolekulák, például a reaktív oxigénfajták vagy nitrátok szekrécióját, amelyek oxidatív stresszt fejtenek ki a flórára, és még specifikus kórokozók is felhasználják kolonizálásra (Reese és mtsai, 2018), és súlyosbítják a gyógyszerek által kiváltott betegségek kialakulását. bélgyulladás.

NSAID-ok

A klinikai gyakorlatban az egyik leggyakrabban használt gyógyszerként az NSAID-ok számos gasztrointesztinális mellékhatást okozhatnak, beleértve a vérzést, fekélyesedést és perforációt (Chao és mtsai 2020, Cho és mtsai 2021). Az elmúlt években számos tanulmány kimutatta, hogy a bélflóra fontos szerepet játszik a folyamatban (Maseda és Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) kimutatták, hogy a diklofenak súlyosbítja a gyulladást azáltal, hogy elősegíti a PGN és a lipotechoinsav TLR-hez való kötődését-2 a Gram-pozitív baktériumok modulálása révén, ami aktiválja a MyD88-dependens NF-κB jelátvitelt és felszabadítja a TNF- és IL-t{{ 9}}. Ezenkívül a diklofenak jelentősen csökkenti a Lactobacillust és csökkenti az occludin expresszióját, rontva a bélgát védőhatását (Liu és mtsai 2014, Colucci et al. 2018). Az indometacin a gram-negatív baktériumok túlszaporodásának indukálásával serkenti a gyógyszerek által kiváltott enterocolitist, elősegítve az LPS TLR4-hez való kötődését, hogy aktiválja a nod-like receptor protein 3-at (NLRP3), ami proinflammatorikus citokinek, például TNF- és IL felszabadulásához vezet{19} } , és neutrofil infiltrációt indukál (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) azt találták, hogy az indometacin a Bacteroides, Akkermansia és Parasutterella növekedését, valamint a Turicibacter és Porphyromonadaceae számának csökkenését okozhatja, ami gyengítette a kolonizációs rezisztenciát olyan patogén baktériumokkal szemben, mint a C. difficile, ezáltal súlyosbítva a bél homeosztázisának egyensúlyhiányát. A Clostridiales csökkenésének indukálásával az indometacin csökkentheti a vajsav, a széklet mucin és az IgA szintjét, ami viszont rontja a bélgát funkcióját (Kawashima et al. 2020). Ezeket az SCFA-kat, például az ecetsavat és a vajsavat valószínűleg a Clostridiales rend eljárásával állítottuk elő, mint jó baktériumokat a bélben, amelyek lebontják az emésztésrezisztens szacharidokat. Ezenkívül az indometacin az enterococcusok túlzott proliferációját okozhatja, amelyek - glükuronidázt (GUS) választanak ki, és ezáltal elősegítik a májban módosult indometacin metabolitok képződését, növelve a bélnyálkahártya gyógyszerexpozícióját, és súlyosbítva a gyulladásos károsodást (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

MMF

Immunszuppresszív gyógyszerként az MMF-et széles körben használják csontvelő- és szilárdszerv-transzplantációban, valamint különféle autoimmun betegségekben (Farooqi et al. 2020). Az adatok arra utalnak, hogy az MMF-et szedő betegek székrekedést (38%), hasmenést (45%) és vastagbélgyulladást (9%) mutathatnak (Farooqi et al. 2020). Noha a mögöttes mechanizmusokat nem tisztázták, a tanulmányok azt találták, hogy az MMF enterotoxicitása megköveteli a bélmikrobiótától annak elindításához és fenntartásához (Flannigan et al. 2018). Az MMF csökkenti a Bacteroidetes és Firmicutes mennyiségét (Jardou et al. 2021), ami viszont csökkenti az SCFA-k termelését, csökkenti a HDAC-kra kifejtett gátló hatást, növeli az IL-6 és IL{{8 expresszióját. }} helyi makrofágokban és DC-kben, elősegíti a gyulladásos folyamatokat és a szövetkárosodást, ami szövődményeket, például súlycsökkenést, hasmenést és vastagbélgyulladást okoz (Flannigan és mtsai 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Ezenkívül az MMF részt vehet az LPS bioszintézisének géndúsításában (Flannigan et al. 2018). A megnövekedett bél LPS-szint nemcsak a TLR4-et aktiválja, hogy fokozza az NF-κB jelátviteli útvonal aktiválását, és elősegíti a TNF- és IL-1 szekrécióját (O'Mahony et al. 2022), hanem megzavarja a szoros csomópontokat vagy növeli a bélhám permeabilitását , ami veszélyezteti a nyálkahártya barrier funkcióját (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) azt találták, hogy az MMF szelektíven elősegíti a GUS gént expresszáló baktériumok feldúsítását az egérbélben (Zhang et al. 2021). Ezzel szemben a GUS regenerálja a mikofenolsavat (MPA) az MMF metabolit, a mikofenolsav-glükuronid (MPAG) hasításával, ezáltal meghosszabbítja az MPA felezési idejét és növeli az MPA bélrendszeri expozícióját (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020). ). Az MPA gátolhatja a bélfolyadék felszívódását, megszakíthatja a hámsejtek replikációját, és még az általános bélgát funkciót is ronthatja azáltal, hogy megzavarja a szoros junction funkciót és masszív sejtapoptózist indukál, ezáltal bélgyulladást indukál (Bentata 2020).

Protonpumpa inhibitor (PPI)

A gyomorsavval összefüggő rendellenességek kezelésére általánosan alkalmazott PPI-k biztonságosságát a közelmúltban megkérdőjelezték. Annak ellenére, hogy az NSAID-ok által okozott gasztrointesztinális mellékhatások enyhítésére használják, a PPI-k súlyosbítják az NSAID-ok által kiváltott bélkárosodást (Grattagliano et al. 2018). Feltételezhető, hogy ez összefügg az indol metabolitok termelődésének csökkenésével a Lactobacillus johnsonii PPI által okozott csökkent mennyisége miatt, ezáltal csökkentve az IL-22 és az antimikrobiális peptidek szekrécióját (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani). et al. 2021). Ezen túlmenően Yuji és mtsai. megállapították, hogy a PPI-k krónikus használata elősegítheti a vékonybél bakteriális túlszaporodását (SIBO) (Naito et al. 2018). A PPI-k gyomorsavszekréciót gátló hatása a gyomorsavvédő gát elvesztéséhez vezet, lehetővé téve többek között a Streptococcus, az Escherichia coli és a Klebsiella túlszaporodását. Ez viszont elősegíti a bakteriális komponensek és metabolitok, például a PGN, a flagellin és az ammónia emelkedett szintjét (Bruno et al. 2019). A PGN nukleotid-kötő oligomerizációs domént (NOD) használ az NF-κB, MAPK és kaszpáz{10}} útvonalak aktiválására, valamint az IL-1, TNF-, IL-6, IL expressziójának fokozására. -12p40 és IL-8, és elősegítik a sejtek, például a DC-k, a neutrofilek és a monociták immunrendszeri toborzását, és előmozdítják a gyulladásos folyamatot (Potrykus et al. 2021). A megnövekedett flagellin túlzottan aktiválja a TLR5-öt, és indukálja a proinflammatorikus mediátorok, például az MCP-1 és a granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF) expresszióját, ami viszont gyulladásos károsodást okoz (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). A fenti hatások együttesen olyan tünetek kialakulásához vezetnek, mint a fogyás, hasmenés és felszívódási zavar (Rizzatti et al. 2017).

A tanulmány azt is megállapította, hogy a hosszan tartó PPI-t használó betegeknél megnövekedett a patogén baktériumok, például a C. difficile és a hasmenéses E. coli fertőzés kockázata (Bruno et al. 2019), amelyekben a bél mikrobióta fontos szerepet játszik (Imhann). et al. 2016). Feltételezik, hogy összefüggésbe hozható az SCFA-k csökkenésével és az LPS növekedésével, amelyet a proteobaktériumok PPI által indukált terjeszkedése okoz, ami viszont citokinek, például TNF- és IL-1 szekrécióját okozza, ami a képződéshez vezet. és a gyulladásos környezet fenntartása (Rizzatti et al. 2017). Ezenkívül az aerotoleráns anaerobok elszaporodása megzavarja a hám hipoxiáját, és megzavarja a HIF-jelátvitelt a TNF- és IL-vel összhangban-1, ami csökkent nyálkatermeléshez és gátműködési zavarokhoz, valamint a bél homeosztázisának megzavarásához vezet (Yoon és Yoon 2018, Malkov et al. . 2021). Ezen túlmenően Wauters és mtsai. (2021) összefüggést találtak a Streptococcus hosszú távú PPI-kezelés által okozott növekedése és a duodenum eozinofil infiltrációja között, amely tovább dyspepsiát és egyéb káros hatásokat okozott.

Egyéb gyógyszerek

A fent említett gyógyszereken kívül sok más gyógyszer is okozhat gyógyszer okozta bélgyulladást. A ciklofoszfamid módosíthatja a bélmikrobióta változásait, jelentősen csökkentve az SCFA-k szintjét, elősegítve a reaktív oxigénfajták tömeges termelését a hámsejtekben (Yang et al. 2016), valamint csökkentve a CLDN1 és a zonula occludens mRNS szintjét-1 (ZO{). {4}}) (Kong et al. 2020), ami ronthatja a bélgát funkcióját. Az irinotekán által kiváltott bélmikrobióta rendellenességek a BA-k és SCFA-k termelődésének károsodását okozták (Yue et al. 2021), ami csökkentette a CLDN1 expressziót (Wang és mtsai, 2019c), gátolta a bélrendszeri őssejtek proliferációját és differenciálódását (Lee et al. 2018), és a H2S termelés károsította az epiteliális gátat (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) kimutatták, hogy a 5-fluorouracil a bélnyálkahártya gyulladását váltja ki azáltal, hogy elősegíti az Enterobacteriaceae terjeszkedését és kolonizációját, ami növeli az LPS-szintet a TLR4 aktiválása érdekében, fokozza a TNF mRNS expresszióját és indukálja a leukocita toborzást (Zhao et al. 2022). Ezenkívül az Enterobacteriaceae módosíthatja a keringő bazális kortikoszteronszintet, hogy fokozza a gazdaszervezet gyulladásos ingerekre adott válaszát (Menezes-Garcia et al. 2020). Az immunválaszok bélmikrobióta szabályozásában az általánosan használt gyógyszerek által okozott változásokat az alábbiakban foglaljuk össze (1. táblázat).

A bél mikrobiota modulációja a bélrendszer immunitására a gyógyszer által kiváltott bélgyulladásra alkalmazva

A bélmikrobióta és a bélrendszeri immunitás szerepe megkérdőjelezhetetlen a gyógyszerek által kiváltott bélgyulladás kialakulásában, és új ötleteket ad a gyógyszer okozta bélgyulladás diagnosztikai eszközeihez és terápiás megközelítéseihez, amelyek még mindig hiányosak.

Diagnosztikai potenciál

Feltörekvő biomarkerként a bakteriális extracelluláris vezikulák (BEV-k) kórokozó-asszociált molekuláris mintákat tartalmaznak, például PGN-t és LPS-t (Stott és mtsai, 2021), amelyek több betegség kialakulásában is szerepet játszhatnak azáltal, hogy befolyásolják a gazdaszervezet immunrendszerének jelátvitelét (Yang et al. . 2022). A metagenomikai és metabolomikai elemzések alapján a kutatók azt találták, hogy a bélmikrobióta állapota és a kapcsolódó metabolitszekréció mértéke a BEV-vel felmérhető, és ezáltal közvetve értékelhető a szervezet immunfunkciója (Kim et al. 2020). Tulkens et al. (2020) azt találták, hogy a plazma BEV-sűrűsége magasabb volt enteritisben szenvedő betegeknél, mint egészséges alanyoknál, ami erősebb LPS-aktivitást tükröz, és összefüggésbe hozható a gyulladásos mediátorok, például az IL-6, IL-8 és az IL{6}} fokozott expressziójával. MCP-1. Így a BEV potenciálisan alkalmas diagnosztikai és értékelési eszközként a gyógyszer okozta bélgyulladás kezelésére.

Terápiás megközelítések

A mikrobiota transzplantáció a telepek összetételének és működésének optimalizálására használható az egészséges donoroktól származó bélmikrobióta átvitelével, a páciens bélmikrobiótájának homeosztázisának helyreállításával, ezáltal enyhítve az immunrendszer diszregulációját és javítva a tüneteket (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019). . A széklet mikrobiota transzplantációja (FMT) enyhítheti az IL-1 és a TNF-expresszió fokozódását, amelyet a 5-fluorouracil és oxaliplatin TLR-ek/MyD88/NF-κB jelátviteli útvonala indukál, és enyhítheti a tüneteket, például a hasmenést (Chang et al. 2020). Az FMT az SCFA-k szintjének helyreállításával és a szoros csomópontok expressziójának elősegítésével is növelheti az epiteliális gát integritását (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) kimutatta, hogy a vékonybél mikrobiota transzplantációja jelentős növekedést okozott a Lactobacillus spp. a kezeletlen egerekhez képest, ami az IFN-, TNF- és IL-1 csökkenéséhez, valamint az IL-4 jelentős növekedéséhez vezet. Ezért a mikrobiota transzplantáció várhatóan a gyógyszer okozta bélgyulladás hatékony gyógyításának egyik biztonságos módja lesz, amíg további megbízható bizonyítékok születnek. A probiotikumok élő mikroorganizmusok, amelyek jótékony hatást fejtenek ki a gazdaszervezetre azáltal, hogy modulálják a bélflórát és enyhítik a bélmikrobióta rendellenességeit (Nishida et al. 2018). Chang és mtsai. (2018) kimutatták, hogy a Lactobacillus casei rhamnosus fajta nemcsak visszafordította a bél mikrobióta rendellenességeit, hanem gátolta az NF-κB aktivitást is, ezáltal gyengítette a TNF- és IL gyógyszer által kiváltott felszabályozását-6. A Lactobacillus casei és a Lactobacillus paracasei gátolják a reaktív oxigénfajták és proinflammatorikus citokinek makrofágok általi túlzott termelését, növelik a bélrendszer antimikrobiális aktivitását és erősítik a bélhám gátat (Monteros et al. 2021). A Bifidobacterium longum és a laktoferrin kombinációja a TLRs/NF-κB útvonal modulálásával gátolta a bélgyulladást (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Összefoglalva, a probiotikumok a gyógyszer okozta bélgyulladás kezelésében is forró pontok lesznek.

A feltárás előrehaladtával a kutatók felfedezték, hogy a gyógynövénykivonatok a bélflóra modulálásával szerepet játszhatnak a gyógyszerek által kiváltott bélgyulladásban is. Qu et al. (2021) azt találták, hogy az erjesztett ginzeng csökkentette a TLR4 és az NF-κB expressziós szintjét azáltal, hogy helyreállította a bélflóra bőségét, hogy enyhítse a vastagbélgyulladás tüneteit antibiotikumokkal összefüggő hasmenésben szenvedő patkányokban. A Schisandra chinensis poliszacharidok növelik a Blautia és Lachnospiraceae, valamint csökkentik az Erysipelatoclostridium és Ruminococcus számát, elősegítve az SCFA-k szekrécióját, ami viszont gátolja az NF-κB útvonal által közvetített IL-8 szekréciót és enyhíti a TNF-et, az antibiotikumok által kiváltott bélgyulladás tünetei (Qi et al. 2019). A Glycyrrhiza uralensis összes flavonoidja a bélflóra modulálásával és a TNF-, IL-1 és IL-6 expressziós szintjének leszabályozásával enyhítette az irinotekán által kiváltott súlycsökkenést és a vastagbél rövidülését (Yue et al. 2021) . Ezért várhatóan a gyógynövények alkalmazása lesz a gyógyszer okozta enterocolitis kezelésének jövőbeli iránya. Bár a fentiekben sok helyet fordítottak a bélgyulladás gyógyszeres kiváltásának leírására, tagadhatatlan, hogy egyes gyógyszerek a kezelési stratégia részét képezhetik. A kutatók azt találták, hogy a stachyose elősegíti a Lactobacillus és az Akkermansia proliferációját, ami viszont az IL-6, IL-10, IL-17a és a TNF-szint csökkenését okozza, javítva a bélgyulladást. He et al. 2020b). A D-vitaminnak a vastagbél D-vitamin receptoraihoz való kötődése növeli a hasznos baktériumok bőségét, és gátolja a baktériumok által stimulált NF-κB aktivitást, csökkentve a bélgyulladást (Battistini et al. 2020).

Az étrend a bélflórát is szabályozhatja a bélgyulladás szabályozása érdekében. A mediterrán étrend szabályozza a metabolitok, például az SCFA-k és az SBA termelődését a Faecalibacterium prausnitzii és az Eubacterium mennyiségének növelésével, majd elősegíti az IL-10 gyulladásgátló faktor szintjének növekedését és a gyulladásos faktorok szintjét, például a C-reaktív. fehérje, IL-2 és IL-17 csökken (Ghosh et al. 2020). Összefoglalva, a kutatóknak további feltárásra és általánosításra van szükségük ahhoz, hogy új stratégiákat kínáljanak a klinikai alkalmazáshoz (2. táblázat).

1. táblázat: A bélmikrobióta zavarai és az immunválasz megfelelő változásai az általánosan használt gyógyszerek által.

1. táblázat Folytatás

2. táblázat: Gyógyszer által kiváltott enteritisz terápiás megközelítései az immunválasz modulálásával a bélmikrobióta szabályozásán keresztül

Következtetések és perspektívák

A kábítószerek hozzájárulnak az enteritis kialakulásához azáltal, hogy megzavarják a bél mikrobiótáját és metabolitjait, proinflammatorikus mediátorok szekrécióját, gyulladásos sejtek infiltrációját és a bélgát károsodását okozzák. A kutatás folyamatosan javítja a betegség megértését, és új diagnosztikai és terápiás stratégiákat kínál. Mindazonáltal számos nagyon releváns, de megválaszolatlan kérdés maradt még hátra: számos mechanizmust kell még tisztázni a gyógyszer által kiváltott bélflóra és metabolitok rendellenességei által okozott immunrendszeri diszreguláció folyamatában. Tekintettel az immunrendszerben mutatkozó különbségekre, az állatmodellek korlátozott alapkutatással való helyettesítésére irányuló humanizált modellek fejlesztése hozzájárul az előrelépéshez ezen a területen (Yoo et al. 2020). A bélflóra személyre szabott, specifikusságon alapuló biomarkerei segíthetnek azonosítani a veszélyeztetett személyeket, és így irányítani a klinikai gyógyszerhasználatot. Például a gyógyszerek típusát és dózisát meg lehet határozni a beteg gyógyszerexpozícióval szembeni toleranciája alapján, nem pedig a klinikai irányelvek általános betartása és a populáció átlagos tartományai alapján. Ezen túlmenően a probiotikum-érzékenység felmérése segíthet az egyéni kezelési rendek személyre szabásában és a beültetés hatékonyságának javításában. Összefoglalva, a bél mikrobiotával és a bélrendszeri immunitás metabolitjaival kapcsolatos kutatások nagy ígéretet jelentenek a gyógyszer által kiváltott bélgyulladásban. A meglévő vizsgálatok azonban még mindig nem felelnek meg a klinikai igényeknek, és további kutatásokra van szükség.

Hivatkozások

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. A TLR-7 aktiválása fokozza az IL-22-közvetített kolonizációs rezisztenciát a vankomicin-rezisztens enterococcusokkal szemben. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ és mások. A mikrobiotából származó indol metabolitok az interleukin-10 receptorok szabályozásán keresztül elősegítik az emberi és egérbélrendszeri homeosztázist. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Kímélje meg és javítsa ki a bélmikrobiótát az antibiotikumok által kiváltott dysbiosistól: a legmodernebb. Drug Discovery Today 2021; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Az indol-3-piroszőlősav, egy aril-szénhidrogén receptor aktivátor, elnyomja a kísérleti vastagbélgyulladást egerekben. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP és mtsai. A különféle intestinalis Bacteroides feltételezett ikerionos kapszuláris poliszacharidjait kódoló gének megzavarása csökkenti a gazdaszervezet gyulladásgátló faktorainak indukcióját. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub nyomtatás előtt. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. A bél mikrobióma szilárd szervátültetésben. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. A D-vitamin modulálja a bélmikrobiótát a gyulladásos bélbetegségekben. Int. J. Mol. Sci., 2020; 22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: a legújabb modern és erős immunszuppresszív gyógyszerek felnőttkori veseátültetésben: mit érdemes tudnunk róluk? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. A GPBAR1 epesavreceptor szabályozza a bélmakrofágok M1/M2 fenotípusát, és a GPBAR1 aktiválása megmenti az egereket az egér colitistől. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. A szövettanilag feltételezett gyógyszer okozta vastagbélgyulladás kiváltói. World J Gastroenterol 2019; 25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Protonpumpa-gátlók és dysbiosis: jelenlegi ismeretek és tisztázandó szempontok. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. A mikrobiota által aktivált PPAR-gamma jelátvitel gátolja a diszbiotikus Enterobacteriaceae terjeszkedését. Tudomány 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Az epesavak bakteriális metabolizmusa elősegíti a perifériás szabályozó T-sejtek képződését. Természet 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD és mtsai. A Lactobacillus reuteri a bélben intraepiteliális CD4(+)CD8alphaalpha(+) T-sejteket indukál. Tudomány 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. A toxinok szerepe a Clostridium difficile fertőzésben. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. A széklet mikrobiota transzplantációja megakadályozza a bélkárosodást, a toll-szerű receptorok felszabályozását és a 5- fluorouracil/oxaliplatin által kiváltott toxicitást a vastag- és végbélrákban. Int. J. Mol. Sci., 2020; 21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC és mtsai. A Lactobacillus casei fajta rhamnosus probiotikuma megelőzően enyhíti a 5-fluorouracil/oxaliplatin által kiváltott bélkárosodást egy szingenikus vastag- és végbélrák modellben. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y és mások. A berberin enyhíti a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek által kiváltott bélsérülést az enterális idegrendszer helyreállításával. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Eozinofil gastritis/gastroenteritis. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. A kiegészítő gyógyszer hatékonysága nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek által kiváltott vékonybélsérülések esetén: narratív áttekintés. Medicine (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Az NSAID-vel összefüggő bélelváltozások patofiziológiája patkányban: luminalis baktériumok és nyálkahártya-gyulladás, mint a megelőzés célja. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. A Bacteroides vulgatus LPS szerkezetének párosítása immunmoduláló hatásával a humán sejtmodelleken.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Bélgát az emberi egészségben és betegségekben. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Epesav nukleáris receptor FXR és emésztőrendszeri betegségek. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. A bél mikrobiotából származó rövid szénláncú zsírsavak szabályozzák az egér és az emberi bélrendszer gamma-delta T-sejtek IL-17 termelését. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mycophenolate-induced colitis: esettanulmány a szakirodalom fókuszált áttekintésével. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Az immunszuppresszív mikofenolát-mofetil gasztrointesztinális toxicitásához ép mikrobiotára van szükség. J Heart Lung Transplant 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. A proteináz által aktivált 1. és 2. receptorok szerepe a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres enteropátiában. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. A bifidobacterium longum és a laktoferrin kombináció védő hatásai az NSAID-ok által kiváltott enteropathia ellen. Táplálkozás 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiotikum rezisztencia. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. A bakteriális metabolitok hatása a bélgát működésére és a gazdaszervezet immunitására: a bakteriális metabolizmusra és annak bélgyulladásban való szerepére összpontosítva. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. A Crohn-betegségben szenvedő betegek mikrobiotájával in vitro kiegészített butirát-termelő baktériumok növelték a butiráttermelést és javították a bélhám gát integritását. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB és mtsai. A mediterrán étrend-beavatkozás megváltoztatja az idős emberek bélmikrobiómát, csökkentve a törékenységet és javítva az egészségi állapotot: a NU-AGE 1-éves étrendi beavatkozás öt európai országban. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Drug-induced enterocolitis: prevenció and management in primer care. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C és munkatársai. Probiotikumok az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés megelőzésére gyermekeknél. Cochrane Database System Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Bakteriális flagellin erős immunmoduláló szer. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Drug-induced colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Áttekintési cikk: kábítószer okozta vékonybélsérülés. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Az epesav metabolitok szabályozzák a TH17 és a Treg sejtek differenciálódását. Természet 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T és munkatársai. A kettős thrombocyta-aggregáció ellenes terápia nem befolyásolja az alacsony dózisú aszpirin által kiváltott vékonybél nyálkahártya-sérülések előfordulását a koszorúér-szűkület miatti perkután koszorúér-beavatkozás utáni betegeknél: egy többcentrikus keresztmetszeti vizsgálat. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L és munkatársai. Rövid szénláncú zsírsavak és kapcsolatuk a gyulladás, a glükóz és a lipid anyagcsere jelátviteli útvonalaival. Int. J. Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. A stachyose modulálja a bél mikrobiotáját, és enyhíti a dextrán-szulfát-nátrium által kiváltott akut vastagbélgyulladást egerekben. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Az NLRP3 gyulladásos aktiválódásának mechanizmusai és szerepe az NSAID által kiváltott enteropathiában. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. A bélbaktériumok metabolitjainak hozzájárulása a nem fertőző betegségek humán immunrendszeri jelátviteli útvonalához. Bélmikrobák 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. A bél mikrobiota által közvetített másodlagos epesavak szabályozzák a dendritikus sejteket, hogy a TGR5 jelátvitel révén csillapítsák az autoimmun uveitist. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. A protonpumpa-gátlók hatással vannak a bél mikrobiomára. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. A bél mikrobiomának megváltozása mikofenolát által kiváltott enteropátiában: hatások a rövid szénláncú zsírsavak profiljára egérmodellben. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.