A tenofovir-dizoproxil-fumarát alapú terápia mellékhatásai a veseműködésre

további információ:ali.ma@wecistanche.com

A nefrotoxicitás prognosztikus modellje tenofovir-dizoproxil-fumarát-alapú antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív zambiai felnőtteknél

Freeman W. Chabalao; Edward D.Siew; & al.

Absztrakt

HIV-fertőzött (PLWH) fertőzöttektenofovir-dizoproxil-fumarát(TDF) alapú antiretrovirális terápia (ART) a TDF-ben szenvedő betegek kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás (TDFAN). A TDFAN rövid és hosszú távú megbetegedést okozhat, beleértve a tartós elvesztést isveseműködés, krónikus vesebetegség(CKD), ésvégstádiumú vesebetegség(ESKD) dialízist igényel. Jelenleg nincs olyan modell, amely megjósolná ezt a kockázatot, vagy meg tudná állapítani, hogy mely betegeknél kezdjenek TDF-et (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia. Következésképpen egyes betegek TDFAN-t szenvednek a terápia megkezdését követő néhány hónapban, mielőtt másik megfelelő antiretrovirális szerre vagy alacsonyabb dózisú TDF-re váltanának.tenofovir-dizoproxil-fumarát). Egy prospektív megfigyeléses kohorsz vizsgálatban felnőtt zambiai PLWH-vel kapcsolatban modelleztük a TDFAN kockázatát a terápia megkezdése előtt, hogy azonosítsuk azokat a személyeket, akiknél magas az AKI megtapasztalása.akut vese sérülés) a TDF kezdeményezése után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia. 205 HIV-pozitív, ART-naiv felnőttet vettünk fel, akik TDF-et kezdeményeztek (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápiát követtek átlagosan 3,4 hónapig a TDFAN esetében a zambiai Lusaka-ban található Adult Infectious Disease Research Centerben (AlDC). A TDFAN-t úgy határoztuk meg, mint amely ezek bármelyikének megfelelakut vesebetegség(AKD)kritériumok: 1) A becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) epizódja<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 százalék 3 hónapon belül. Összesen 45 résztvevő (22 százalék) fejlődöttakut vesebetegség(AKD) a TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia. Az AKD kialakulása (akut vesebetegség)a TDF megkezdését követő első 3 hónapon belül (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia a kiindulási szérum kreatinin, az életkor, a kiindulási eGFR és a női nem növekedésével járt. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a kiindulási jellemzők és a kiindulási vesefunkció biomarkerei előre jelezték az AKD kockázatát.akut vesebetegség) a TDF első 3-hónapjában (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia.

tenofovir-dizoproxil-fumarátA (TDF) alapú terápia vesebetegséget okoz

Kattintson a Cistanche szárra vesebetegség esetén

Bevezetés

Az emberi immunhiány vírus (HIV) fertőzés továbbra is jelentős globális közegészségügyi probléma, jelenleg 38 millió ember él HIV-fertőzött, és közel 700,{2}} AIDS-szel összefüggő halálesetet regisztráltak 2019-ben[1]. Ez a teher a szubszaharai Afrikában a legmélyebb, ahol jelenleg a HIV-fertőzöttek (PLWH) több mint kétharmada (70 százaléka) él, és a HIV-vel kapcsolatos halálesetek több mint fele (52 százaléka) következik be [1] . Zambia, egy 18,4 millió lakosú, alacsony és közepes jövedelmű ország (LMIC), amely Afrikában a HIV-fertőzés 21 százalékáért és a kontinensen az AIDS-szel összefüggő halálozások csaknem 5 százalékáért felelős [1]. Míg a kombinált antiretrovirális terápia (ART) széles körben elterjedt elérhetősége drámaian csökkentette a HIV-betegség hatását [2], az ART nem mentes a lehetséges rövid és hosszabb távú káros hatásoktól [2-4].

Gyakori első vonalbeli antiretrovirális (ARV) gyógyszertenofovir-dizoproxil-fumarát(TDF) nefrotoxicitást okoz, amely károsíthatja a proximális tubulusokat, és mintakut vese sérülés(AKI)[5-9]. Ez utóbbi fokozott halálozási és morbiditási kockázattal jár [10-13], beleértvekrónikus vesebetegség(CKD),végstádiumú vesebetegségeke(ESKD) és egyéb közvetett szövődmények, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket (CVD)[14-17].

Az AKI előfordulása (akut vese sérülés)HIV-ben 5 százalék és 22 százalék között mozog, a vizsgálat helyszínétől és a kiválasztott kimenetel módozatától függően [18-20]. Annak ellenére, hogy néhány tanulmány azt állítja, hogy az AKI (akut vese sérülés)HIV-ben számos tényezővel jár együtt [21-23], mások azt állítják, hogy a TDF (tenofovir-dizoproxil-fumarát)a fő elkövető [13,24, 25]. Elsősorban TDF (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás a terápia megkezdésének első három-hat hónapjában fordul elő [26-28]. Sajnos Zambiában a betegeket empirikusan kezelik anélkül, hogy felbecsülnék a TDF kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- asszociált nefrotoxicitás, mert tudomásunk szerint nem állnak rendelkezésre egységesen elfogadott kockázati modellek, amelyek megjósolhatnák, mely betegeknél fokozott a kockázata a káros hatásoknak.veseeredményeket az ART megkezdése előtt. Következésképpen az ART-kezelt felnőttek TDF-et tapasztalnak (tenofovir-dizoproxil-fumarát)A kapcsolódó nefrotoxicitást vagy abakavir (ABC) alapú kezelésre kell váltani, vagy alacsonyabb dózisú TDF-et kell alkalmazni (tenofovir-dizoproxil-fumarát). Néhány tanulmány azonban még ezen ARTregimen módosítások után is azt állítja, hogy az AKI egy epizódját követően (akut vese sérülés)a betegek továbbra is nagy kockázatnak vannak kitéve a szövődményekre [12,29]. Ezért ezt a tanulmányt a TDF prediktív modelljének származtatására és belső validálására tervezték (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- kapcsolódó nefrotoxicitás a terápia megkezdése előtt, hogy segítsen az orvosoknak hatékonyan megkülönböztetni a betegeket a TDF-kezelésben (tenofovir-dizoproxil-fumarát)azoktól, akiknél az iatrogén nefrotoxicitás megelőzése érdekében kerülni kell.

Hogyan tenofovir-dizoproxil-fumarátA (TDF) alapú terápia befolyásolja a veseműködést

Módszerek Tanulmánytervezés

Ez egy prospektív megfigyeléses kohorsz-vizsgálat volt 205 résztvevővel, szisztematikusan véletlenszerűen mintavétellel, hogy minden más ART-ban nem részesült felnőttet bevonjanak, akit a klinikus a TDF-en kezdeményezett. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia a vizsgálatban való részvételhez. A vizsgálat a szokásos klinikai gyakorlat keretein belül történt, ahol csak a klinikusok által TDF-en kezdeményezett jelöltek (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápiát hívtak meg a vizsgálatban való részvételre. A nyomozóknak nem volt befolyásuk arra, hogy a klinikusok kik kezdenek terápiát; a résztvevőket a zambiai nemzeti ART kezelési irányelvek [30] és a TDF-hez kapcsolódó nefrotoxicitás kockázatának szakértői klinikai mérlegelése alapján kezdeményezték.

Körülbelül három hónapig előretekintően figyeltük a résztvevőket, hogy előre jelezzük a TDF kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-kapcsolódó nefrotoxicitás a kezelés első 3 hónapjában [26-28].A vese működésea zambiai nemzeti HIV-kezelési irányelvek [30] szerint értékelték a TDF kezdetének napján (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia (alapvonal) és 3 hónapos terápia után. Az elsődleges kimeneti változó a TDF-hez kapcsolódó nefrotoxicitás jelenléte volt, amelyik időpontja a legközelebb volt a TDF három hónapjához. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia megkezdése. A résztvevők körülbelül 15 százaléka azonban nem jelentkezettveseműködésa kiindulási állapottól számított pontosan három hónappal; ezért elfogadtukveseműködésa 3-hónaptól számított ± 1 hónap elteltével kapott értékelési eredmények, amelyek alapján nem hiányoznak az eredményekre vonatkozó adatok. Úgy véltük, hogy a résztvevők elveszítették a nyomon követést, ha nem tudtuk elérni őket az általuk megadott elérhetőségeken keresztül, vagy ha nem tudtuk elérni őketvesefunkcióaz eredménylátogatás eredményei nyomon követhetők voltak a Laboratóriumi Információs Rendszerben (LIS) a beiratkozás napján gyűjtött információkon kívül.

Az eredményváltozó (TDF (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asssociated nephrotoxicity) jelenléteként határozták megakut vesebetegség(AKD)[31] a 3-havi látogatáskor; a résztvevő a következők valamelyikével rendelkezik: 1)EGFR-epizód<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Vizsgálati hely és adatforrások

A tanulmány elvégzésére a lusakai Egyetemi Oktatókórház vezetése adott engedélyt. A kórház Zambia legnagyobb ART kezelési és beutalási központja. Az adatokat azoktól a résztvevőktől gyűjtöttük, akik ellátogattak a Felnőtt Fertőző Betegségi Központba, amely a HIV-fertőzöttek gondozásával és nyomon követésével foglalkozó országos HIV-beutalási központ, amely a kórház területén található. A kutatónővér azonosította azokat a résztvevőket, akiket a klinikusok TDF-en kezdeményeztek (tenofovir-dizoproxil-fumarát)alapú kezelést, és felkérte őket, hogy vegyenek részt a vizsgálatban. A résztvevők tájékoztatót kaptak, a vizsgálattal kapcsolatos kérdéseket megválaszolták, a részvételt önként vállalók pedig aláírták a beleegyező nyilatkozatot. A vizsgálati nővér megkérdezte a résztvevőket, és a REDCap segítségével demográfiai és egészségügyi előzményeket gyűjtött; továbbá hitelesítette és további információkat szerzett (egyéb kezelések és társbetegségek) a páciens papíralapú aktáiból, valamint a SmartCare-ből, egy elektronikus egészségügyi nyilvántartó (EHR) rendszerből. A SmartCare egy nemzeti HIVEHR rendszer, amelyet a zambiai Egészségügyi Minisztérium telepített az Egyesült Államokkal együttműködésben Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok (CDC).

A résztvevők toborzása és alkalmassága

A Zambiai Egyetem Orvosbiológiai Kutatási Bizottsága (UNZABREC) megadta az etikai engedélyt, a Nemzeti Egészségügyi Kutatási Hatóság (NHRA) pedig engedélyezte a vizsgálatot. A résztvevőket 2018. december 24. és 2020. január 16. között toborozták és követték nyomon. A klinikusok a zambiai nemzeti ART-irányelveknek [30] megfelelően kezdeményezték a résztvevők terápiáját, amelyek a TDF megindítását javasolják. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú kezelés ép/konzervált betegeknélveseműködés(becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m~ a CKD alapján becsülve (krónikus vesebetegség)-EPI képlet és nem ismert előzményeivesebetegség). Értékelésük szerint ép/megőrzöttveseműködésés minimális kockázatot jelent a TDF számára (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás miatt néhány klinikus megvizsgálta, hogy a kórelőzményében szerepel-e szív- és érrendszeri betegségek (CVD), de ez nem volt szokásos gyakorlat, és nem végezték el rutinszerűen. A szív- és érrendszeri betegségek a szív és az erek bármely betegségeként definiáltak, beleértve a veleszületett szívbetegségeket, a reumás szívbetegségeket, a szívkoszorúér-betegségeket és az agyi érrendszeri betegségeket. Kizártuk azokat a jelölteket, akik korábban más ART kezelésben részesültek, valamint a sebezhető jelölteket, akik nem tudták ténylegesen visszautasítani a részvételt, ha nem hajlandó, és foglyok.

Összesen 452 alkalmas jelöltet azonosítottak, de körülbelül a felét nem választották ki a második jelölt szisztematikus véletlenszerű kiválasztása miatt; további 18 kiválasztott jelöltet kizártak, mert korábban máshol jártak ART-ra. Három jelöltet kizártak, mert rabok voltak, így összesen 205 járóbeteg-felnőtt férfi és nő (18 évesnél idősebb vagy annál nagyobb) maradt megfigyelésre (S1 ábra). A 205 beiratkozott résztvevő közül két résztvevőt kizártak a nyomon követésből, de bevonták az elemzésbe, mert nem voltak hajlandók vér- és vizeletmintákat adni a laboratóriumi elemzéshez a kiinduláskor és a későbbi viziteken, de megadták demográfiai adataikat. Ezért 205 résztvevőt vontunk be az elemzésbe, mert imputáltuk aveseeredmények a kettő számára.

A vizsgálati nővér azonnal felkereste a résztvevőket, miután felírták a TDF-et (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia a klinikus által, és megkérdezte őket, hogy feltárják a kórelőzményben előforduló társbetegségeket, például cukorbetegséget, krónikus hasmenést, hepatitis B-t, hepatitis Cor tuberkulózist, egyidejű hagyományos gyógyszeres kezelést, nem szteroid autoinflammatorikus gyógyszerek szedését és életmódbeli döntéseket, például dohányzást. és alkoholfogyasztás. Egyik résztvevő sem számolt be a fenti társbetegségekről, vagy nem dokumentálta a kórtörténetét.

Biominta mérések

Vér- és vizeletmintákat vettünk a TDF napján (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia megkezdése (beiratkozás és kiindulási állapot), valamint három hónapos TDF (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia. Körülbelül 4 ml vérmintát gyűjtöttünk egy EDTA vakutainerben, kálium-oxalátban, lítiummal heparinizált vakutainerben és sima vacutainerben. kapcsolódó változókat mértünkveseműködésmind a vér-, mind a vizeletmintákban, amelyeket előrejelzőként gyűjtöttek és mértekvesea 3-havi minták eredményei. A vizsgálat szempontjából releváns laboratóriumi vizsgálatok a következők voltak: vírusterhelés, CD4 plusz szám, szérum/vizelet kreatinin, szérum nátrium, szérum kálium, szérum/vizelet foszfát, szérum koleszterin, szérum hemoglobin, vér karbamid nitrogén, szérum glükóz és vizeletfehérje . A vírusszuppressziót vírusterhelésként határozták meg<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 példány/ml. A Bechman Coulter AU480 kémiai analizátort használták az összes klinikai kémiai minta elemzésére (Bechman Coulter, Midrand, Dél-Afrika). A CD4 plusz sejtszámot a Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Belgium), a vírusterhelést pedig a COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 tesztek 2-es verziójával (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) és a Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Végül a hemoglobint a Sysmex XT 4000i hematológiai analizátorral (Sysmex Corporation, Dubai, Egyesült Arab Emírségek) elemeztük.

Mintaméret indoklása

A minta méretét az antiretrovirális terápiát (NUSTAR) kezdődő afrikai felnőttek táplálkozási támogatásának elemzéséből nyert együtthatók segítségével becsülték meg [34]. Véletlenszerű kísérleti minta 50 felnőtt férfiból és nőstényből, akiket TDF-el kezeltek (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápiát a kiindulási állapottól 3-hónapig elemeztük a TDF kockázati arányának becsléséhez (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- kapcsolódó nefrotoxicitás. Férfi alanyonként 1 nőt vizsgáltunk 12 hónapig, a felhalmozást követő 3 hónapos további követéssel. A nők átlagos túlélési ideje 2,69 hónap volt. Ha a nőstények és a férfiak valódi kockázati aránya 1,68 volt, akkor 75 férfit és 75 nőstényt kellett megvizsgálnunk, akik TDF-et kezdeményeztek. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia, hogy el tudjuk utasítani azt a nullhipotézist, hogy a TDF (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitási túlélési görbéi férfiak és nők esetében 80 százalékos teljesítmény mellett, az I. típusú hiba valószínűsége pedig 0,05. Feltételezve, hogy a követés 10 százalékos veszteséget szenvedett el, 185 résztvevőt kellett regisztrálnunk.

Adatkezelés és elemzés

A vizsgálati adatokat REDCap elektronikus adatrögzítő eszközökkel (https:projectredcap.org/) gyűjtöttük és kezeltük, majd a Stata 15-be (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) exportálták elemzés céljából [34,35]. A kategorikus változókat arányok segítségével összegeztük. A bináris változók arányának különbségét Pearson-khi-négyzet teszttel vagy Fischer-féle egzakt teszttel számítottuk ki. Az eloszlás normalitását Shapiro-Wilk teszttel vizsgáltuk. A medián és az interkvartilis tartományok folytonos változókat foglaltak össze. A két medián közötti különbséget Wilcoxon Mann-Whitney rang-összeg teszttel és Student-féle t-próbával teszteltük a tényleges átlagkülönbségek meghatározására. Az AKD fontos előrejelzőjének tekintett kiindulási kovariánsok (akut vesebetegség)a következők: beteg életkora, neme, BMI, vizelet albumin-kreatinin arány, CD4 plusz szám, átlagos artériás nyomás (MAP), vírusterhelés, szérum kreatinin és eGFR. Az adatok redukálása a szakirodalmi keresésből származó tantárgyi ismeretek és a hierarchikus változók klaszterezése (S2 ábra) alapján történt a kollinearitás és az inkonzisztens változók kiküszöbölése érdekében. A hierarchikus változók klaszterezése kiküszöbölte az ordinális eGFR kategorizálást (KDIGO); és ordinális proteinuria; míg a Spearman index (S3 ábra) kiválasztott életkort, nemet, BMI-t, kiindulási eGFR-t, kiindulási szérum kreatinint, átlagos artériás nyomást, CD4 plusz számot, log-transzformált vírusterhelést és log-transzformált vizelet albumin-kreatinin arányt a végső modellben . A Cox-regressziós modell meghatározta az összefüggést a kiindulási előrejelzők és a TDF között (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-kapcsolódó nefrotoxicitás 3- hónapban. Az arányos veszélyfeltevéseket log-log diagramok és korlátlan Kaplan-Meier diagramok (S4 és S5 ábra), a multikollinearitást pedig a variancia-kovariancia mátrix becslések segítségével (S1 táblázat) teszteltük. Harrell konkordanciája és Somers'D határozta meg a modell-diszkriminációt. Belső modellellenőrzést használtunk Efron-féle bootstrap segítségével, és korrigáltuk a Harrell-féle konkordanciát, a Somers'D-t pedig a kalibrációs hibára (heurisztikus zsugorodási hibabecslés)[36,37]. A változó együtthatójú multiplikatív veszélymodell segítségével határoztuk meg a görbe alatti esemény/dinamikus területet (AUC) a modell pontszámának (lineáris előrejelzésének) pontossága érdekében |38,39]. Ellenőriztük a kiugró értékeket a DFBETA teszt segítségével (S6 ábra), és részleges hatás diagramokat ábrázoltunk (S7-S9 ábra).

A beiratkozott résztvevőknek tanulmányi számokat rendeltünk. A résztvevők laboratóriumi számát is felhasználtuk a laboratóriumi információs rendszer (LIS) Build981 modelljének (Disa*Lab, Fokváros, Dél-Afrika) információinak eléréséhez. Ez a folyamat 7 százalékra csökkentette a hiányzó adatok számát. Ezenkívül a hiányzó adatok csökkentése érdekében a nyomon követési dátumokat a tervezett felülvizsgálati dátumokhoz igazítottuk. A hiányzó értékeket a Chained Monte Carlo Equations (MICE) többszörös imputációjával imputáltuk.

veseelégtelenség: a tenofovir-dizoproxil-fumarát mellékhatásai(TDF) alapú terápia

Eredmények

A nefrotoxicitásban szenvedő és nem szenvedő résztvevők kiindulási klinikai és laboratóriumi jellemzőinek összehasonlítása 3 hónapos TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia

Az összesen 205 résztvevőből 45 (22 százalék ,95 százalék konfidencia intervallum CI 17,28 százalék ) fejlesztett ki TDF-et (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- társult nefrotoxicitás 838 személyhónapig, ami egy TDF-nek felel meg (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- a kapcsolódó nefrotoxicitás előfordulási aránya 263 eset/1000 személyhónap. A TDF első esete (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitást figyeltek meg a TDF után 16 nappal (tenofovir-dizoproxil-fumarát)megindítás, inicializálás. Nem volt különbség az arányok között nem, dohányzás, alkoholfogyasztás, gyógynövény fogyasztás, víruselnyomás, virémia, kiindulási eGFR (becsült eGFR) szerint<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (S1 táblázat), vagy a kiindulási szérum kreatinin 120 μmol/L vagy annál nagyobb azok között, akiknél nephrotoxicitás alakult ki és nem alakult ki"1. táblázat". Továbbá nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az életkor medián laborértékei között, nemi rétegzett BMI, átlagos artériás nyomás (MAP), követés időtartama, vírusterhelés, CD4 plusz szám, szérum kreatinin, éhomi vércukor (FBG), eGFR, szérum koleszterin, vizelet kreatinin, vizelet albumin-kreatinin arány, és a vizelet foszfát/kreatinin aránya azon résztvevők között, akiknél kialakult és nem alakult ki nefrotoxicitás"1. táblázat".

1. táblázat: A kiindulási klinikai és laboratóriumi jellemzők összehasonlítása TDF-hez kapcsolódó nefrotoxicitás alapján.

Változás a klinikai és laboratóriumi jellemzőkben három hónapos TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia

3 hónap TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia, statisztikailag szignifikáns csökkenés volt megfigyelhetővesefunkciócompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L 8 (4 százalék)-ról 16 (8 százalékra) az alapértékre, illetve 3- hónapra. A CD4 plusz szám 86 sejt/mm²-el (95 százalékos CI 40 132) nőtt. Azonban nem volt jelentős változás az elektrolitokban, a koleszterinben, a vér karbamid-nitrogénjében (BUN), az FBG-ben vagy a vizelet mérésében (kreatinin, foszfát és albumin-kreatinin arány). A vírusterhelés 3-havi változására vonatkozó információ nem állt rendelkezésre, mivel a szokásos gyakorlat azt javasolja, hogy a terápia minden hat hónapja után értékeljék a vírusterhelést. "2. táblázat".

A szérum kreatinin kiindulási értékében minden 10 μmol/l eltérés a TDF relatív kockázatának 7%-os (95%-os CI 3,12%-os) növekedését eredményezte. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- kapcsolódó nefrotoxicitás. A kiindulási eGFR minden 10 ml/perc/1,73 m-es eltérése a TDF relatív kockázatának 11%-os (95%-os CI 4,20%-os) növekedésével járt. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- kapcsolódó nefrotoxicitás. A női lét 2,61-szeres (95 százalékos CI 1,30, 5,24)-szeresére növelte a TDF kialakulásának relatív kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált ahhoz képest, hogy férfi "3. táblázat".

2. táblázat: Cox-regressziós modell a nefrotoxicitás előrejelzésére a TDF három hónapjában (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia

Modell diagnosztika és teljesítmény

A log-log diagram nem mutatta az arányos veszélyfeltevés megsértését (S3 és S4 ábra). A Schoenfeld-maradványok nem mutattak eltérést a p=0,43 arányos veszélyek feltételezésétől. A Harrells Concordance modellillesztése és megkülönböztetése 0,67 volt, Somers'D pedig 0,34; a modell heurisztikus zsugorodásbecslő -0.04 optimizmust adott 400 bootstrap belső ellenőrzés után. Az időfüggő vevő operátori görbe (ROC) alatti terület a modell lineáris előrejelzéséhez a TDF három hónapjában (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia 0,65 (95 százalékos CI 0.58,0.68), a medián érzékenység 0.69 (IQR{{1{{) 12}}}}.43,0.90), specificitása:0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} },77), a medián pozitív prediktív érték (PPV) 0,59(IQR0,55,0,62) és a medián negatív prediktív érték (NPV) 0,60 (IQR 0.{29} }.69).

3. táblázat: Cox-regressziós modell a TDF veszélyességi arányához (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- kapcsolódó nefrotoxicitás.

Vita

Ebben a tanulmányban a TDF prognosztikai modelljét vezettük le (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-associated nefrotoxicitás által meghatározottAkut vesebetegségekés Rendellenességi kritériumok [33,34] 3-hónapos TDF-nél (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia olyan HIV-fertőzött, ART-naiv felnőttek körében, akik Zambia legnagyobb HIV-beutaló kórházában vesznek részt. Jelenleg a klinikusok számára ajánlott a TDF-ről való átállás (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- az abakavir-alapú ART-sémákra alapozva olyan betegeknél, akiknél nefrotoxicitás alakul ki 40]. Azonban bemutattuk, hogy a TDF előrejelzése (tenofovir-dizoproxil-fumarát)A jól levezetett és validált prediktív modellen keresztül összefüggő nefrotoxicitás segíthet a klinikusoknak megbecsülni és megkülönböztetni azokat a betegeket, akiknél fennáll a szövődmény kialakulásának kockázata a terápia megkezdése előtt.

A zambiai klinikai irányelvek azt javasolják, hogy olyan betegeket válasszanak ki, akiknek eGFR-értéke meghaladja a 60 ml/perc/1,73 m'-t és a szérum kreatininszintje<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia[30]. Ez a tanulmány azonban kimutatta, hogy bár a betegek ennek az ajánlásnak megfelelően kezdik meg a terápiát, körülbelül 22 százalékuk iatrogén hatású.akut vesebetegség in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/perc/1,73 m² és szérum kreatinin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovir-dizoproxil-fumarát) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, még mindig jelentős számban vannak bizonyítékokvesediszfunkcióa terápia megkezdése után. Továbbá a TDF-et kezdeményező hat résztvevő közül (tenofovir-dizoproxil-fumarát)a klinikai irányelvek szerint magas kockázat mellett csak kettőnél alakult ki nefrotoxicitás 3 hónapos korban, ami csak 33 százalékos nefrotoxicitási érzékenységet jelentett. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy az ajánlás tompa eszköz volt, amelyet finomítani kell a TDF kockázatának kitett betegek hatékony megkülönböztetéséhez. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-kapcsolódó nefrotoxicitás a terápia megkezdése előtt; ennek a hipotézisnek a bizonyításához azonban szükség van egy formális, megfelelően megalapozott tanulmányra, amely összehasonlítja a jelenlegi ajánlást a prediktív modellünkkel.

Megőrzött betegeket követtünkveseműködésés nincs ismert cukorbetegség vagy mögöttes társbetegség, amely a TDF-et elindította (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú ART 2018 decemberétől 2019 novemberéig körülbelül három hónapig a terápia megkezdésének napjától számítva. Más tanulmányokkal összhangban[41,42] azt találtuk, hogy a nők túlsúlya a mi vizsgálatunkban valószínűleg azért van, mert a nők hajlamosabbak részt venni a vizsgálatokban, mint a férfiak. A kiindulási értékhez képest a szérum kreatinin-koncentráció 29 umol/L-es növekedését figyelték meg a terápia megkezdése utáni 3- hónappal, ami összhangban van azzal a megállapítással, hogy a TDF (tenofovir-dizoproxil-fumarát)a kezelés nefrotoxicitáshoz és csökkent vesefunkcióhoz vezet az első három-hat hónapban [27,43]. Ezenkívül a kiindulási értékhez képest 15 ml/perc/1,73 m-es eGFR-csökkenést figyeltek meg 3-hónapos terápia során, ami összhangban van a japán eredményekkel, amelyek az eGFR gyors csökkenésére utalnak TDF mellett (tenofovir-dizoproxil-fumarát)expozíció [26]. A CD4 plusz szám 86 sejt/l-vel növekedését is megfigyelték három hónapos TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)terápia, összhangban a CD4 plusz immunsejt-javulással, amely gyakran megfigyelhető a TDF-ben (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú terápia [44,45].

A TDF prediktív modelljének felépítésének tudományos alapja (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-az asszociált nefrotoxicitás arra utal, hogy a nefrotoxicitás vagy vesebetegségek kimutatására szolgáló jelenlegi standard biomarker (szérum kreatinin és eGFR) nem volt elég jó, mert úgy tűnik, hogy későn, gyakran a vesekárosodás bekövetkezte után térnek el; ezért a közelgő TDF előrejelzése (tenofovir-dizoproxil-fumarát)Az összefüggő nefrotoxicitás és sérülés megelőzési stratégiát jelenthet [28,30,46]. A résztvevők 22 százaléka fejleszti a TDF-et (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás, az előfordulási gyakoriság megegyezett egy japán vizsgálattal [26], de magasabb volt, és nem volt összhangban néhány afrikai vizsgálattal [47-49], valószínűleg a nefrotoxicitás meghatározásához használt eltérő kritériumok és a cenzúra eltérő időzítése miatt. A vizsgálatunkban tapasztalt magasabb előfordulás annak a ténynek is betudható, hogy a terápia megkezdése után körülbelül három hónapos eredményt cenzúráztunk, amely időszak a jelentések szerint a TDF megtestesítője. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás [28,29]. Mindazonáltal a vizsgált populációk faji különbsége, mivel a mieink kizárólag afrikaiak, akik genetikailag hajlamosak lehetnek HIV-vel összefüggő nefropátiára (HIVAN) és vesebetegségekre, tovább magyarázhatja a jelentett inkonzisztens előfordulási arányt [20,23, 50-52] .

Azok a tényezők, amelyek jelentősen növelték a TDF kialakulásának kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- a teljes modellben a nefrotoxicitás a kiindulási szérum kreatininszint emelkedése volt; a kiindulási eGFR és a női nem csökkenése. Ezek az eredmények összefüggésre utalnak a résztvevő és a fejlődő TDF kiindulási jellemzői és kiindulási vese biomarkerei között. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás három hónapos TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia. A kockázati arány (relatív kockázat) a TDF esetében (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- a szérum kreatinin kiindulási értékében mért minden 10 umol/L különbséghez kapcsolódó nefrotoxicitás 7 százalékkal nőtt; mivel a relatív kockázat az esemény bekövetkezésének valószínűsége a nem esemény valószínűségével szemben, a nefrotoxicitás valószínűsége a szérum kreatinin kiindulási értékében mért minden 10 μmol/L eltérésre 52% volt (95% CI 51,53%). Vitatható, hogy a szérum kreatinin a CKD része volt.krónikus vesebetegség)-EPI képlet az eGFR származtatására, és ezért a vesefunkcióhoz kapcsolódik, mivel azonban a résztvevőket TDF-fel kezelték (tenofovir-dizoproxil-fumarát) három hónapig, ami befolyásolja a veseműködést, felfedezve, hogy a TDF kockázatának 7 százalékos változása (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-hoz kapcsolódó nefrotoxicitás az alapvonal kreatininszintjének tulajdonítható [13,53]. Továbbá minden 10 ml/perc/1,73 m-es eltérés a kiindulási eGFR-ben a TDF relatív kockázatának növekedésével járt.tenofovir-dizoproxil-fumarát)-hoz kapcsolódó nefrotoxicitás 11 százalék, ami egyenértékű a nefrotoxicitás 53 százalékos valószínűségével (95 százalékos CI 51,55 százalék). Általában lineáris kapcsolat áll fenn két páros megfigyelés között, ami megmagyarázhatja az összefüggést az alapvonal és a három hónapos eGFR között[54,55]; azonban hasonló eredményekről számoltak be más vizsgálatokban [25,56,57]. Végül a nőknél nagyobb volt a TDF relatív kockázata (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-hoz kapcsolódó nefrotoxicitás, mint a férfiaknál (HR 2,61), ami a TDF-hez kapcsolódó nefrotoxicitás 72 százalékos valószínűségének felel meg (95 százalékos CI 57 százalék ,84 százalék), ami arra utal, hogy a női nem növelte a TDF-hez kapcsolódó nefrotoxicitás esélyét, összhangban a Dél-Afrika és az USA [51,58]. Mindazonáltal mindkét nemhez tartozó betegek szoros monitorozása alapvető fontosságú a betegség kockázatának csökkentése érdekébenveseszövődmények a TDF-et megkezdő betegeknél (tenofovir-dizoproxil-fumarát) alapú terápia. További kutatásokat javasolunk a megfigyelt eltérések feltárására.

Prospektívan levezettünk egy prognosztikai modellt a legnagyobb zambiai HIV-beutaló klinikán, és robusztus belső validálást alkalmaztunk 400 véletlenszerű adatkészlettel, Efron bootstrap technikájával, a regressziós modellezési stratégiákban javasolt módon [54,55]. Ez a modell hatékonyabb, megbízhatóbb és olcsóbb módszereket biztosít a vesekárosodás előrejelzésére a TDF megkezdése előtt (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-alapú ART. Kívánatos lenne azonban további tanulmányok elvégzése ennek a modellnek a külső validálására. A modellt rutinszerűen elvégzett klinikai és laboratóriumi vizsgálatokból is származtatták, és szerény teljesítménye ellenére bármilyen környezetben használható, valamint könnyen integrálható az elektronikus egészségügyi nyilvántartásba, hogy az orvosok a terápia megkezdése előtt felhasználhassák hozzáadás nélkül. a költségek vagy a kezelés bonyolultsága.

Vizsgálatunk korlátai közé tartozik a modell külső validálására szolgáló kohorsz hiánya a kifejlesztett prognosztikai modell teljesítményének és hasznosságának a való világban való tesztelésére, valamint a modellt a klinikai gyakorlatba történő implementációs tudományon alapuló tanulmányok hiánya. A modell külső validálására és a klinikai gyakorlatba való beültetésére irányuló tanulmány azonban még nem kezdődött el. Mivel azonban a modell belső ellenőrzése bootstrap érvényesítéssel történt, online elérhető lesz a klinikusok számára. Ezenkívül a Cox-regressziós modell csak TDF esetén tudta előre jelezni a nefrotoxicitást (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitást az AKD szerint határoztuk meg (akut vesebetegség)kritérium, ahogy mi is tettük. Ezért a 3-hónap eGFR tényleges trendjét becsülő tanulmány kiegészítheti azokat, akik úgy döntenek, hogy nem alkalmazzák az AKD-t (akut vesebetegség)kritérium. Ezenkívül a modell csak a TDF első három hónapjáig jósolta a nefrotoxicitást (tenofovir-dizoproxil-fumarát)nem tájékoztatott arról, hogy a nefrotoxicitás tovább folytatódott-ekrónikus vesebetegséglefelé vagy sem. Ez a jövőbeli kutatás területe; azonban a TDF megállapítása (tenofovir-dizoproxil-fumarát)A kapcsolódó nefrotoxicitás önmagában is fontos, mert számos tanulmány kimutatta, hogy a nefrotoxicitás vese- és nem vese szövődményekhez vezethet [29,59,60]. Végül, ez a modell nem validált gyermekek körében való használatra, és érvényesítésre van szüksége az adott populációra.

Eredményeink bevezettek egy prognosztikai modellt a TDF kockázatának becslésére (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-hoz kapcsolódó nefrotoxicitás Zambiában, és ha külsőleg validálják és teljesítménytesztelnek, akkor tájékozódhatnak a kezelés egyedivé tételéről. Továbbá a TDF óta (tenofovir-dizoproxil-fumarát)Zambiában és más afrikai országokban az első vonalbeli ART-kezelés gerince, kohorszvizsgálatokat javasolunk a prognosztikai modell külső validálására és a teljesítmény tesztelésére a valós klinikai gyakorlatban uralkodó algoritmusokkal szemben, mielőtt széles körben elterjednének.

Összegzésként azt találtuk, hogy a kiindulási klinikai demográfiai ésveseA betegek biomarkerei a terápia megkezdésekor előre jelezhetik a TDF kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)-asszociált nefrotoxicitás három hónapos TDF után (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- alapú terápia. A kiindulási szérum kreatinin, a kiindulási eGFR és a női nem előre jelezte a TDF kockázatát (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- társuló nefrotoxicitás három hónapos kezelést követően. Ez a tanulmány egy benchmark prediktív modellt biztosít, és ha külsőleg validálják és implementálják a tudományos implementációs módszerekkel, az segít az orvosoknak megbecsülni a TDF kockázatát. (tenofovir-dizoproxil-fumarát)- kapcsolódó nefrotoxicitás, mielőtt a betegeket Zambiában és hasonló afrikai körülmények között kezelik.

tenofovir-dizoproxil-fumarátalapú terápia befolyásolja a veseműködést

Hivatkozások

1. UNAIDS. Globális HIV- és AIDS-statisztika 2020 adatlap. Genf, Svájc, 2020. Hozzáférés dátuma: 2020.07.20.

2. Hawkins T. Az antiretrovirális terápia káros hatásainak megértése és kezelése. Antiviral Res. 2010; 85 (1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. A Highly Active Antiretroviral Therapy káros hatásai a fejlődő országokban. Clinical Infectious Diseases.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF,Peixoto G,da Luz SR,de Moraes S,Peres SB.A krónikus kezelés káros hatásai a Highly Active Antiretroviral Therapy fő alosztályaival: Szisztematikus áttekintés.HIV-medicina.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S és munkatársai. Tenofovir-dizoproxil-fumarát: Toxicitás, toxikokinetika és toxikogenomikai elemzés 13 hetes orális adagolás után egereken. International Journal of toxicology.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M és munkatársai. A magasabb tenofovir expozíció a hosszirányú csökkenéssel járVesefunkcióa Women Living with HIV.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M és mások. A proximális vesetubuláris rendellenességek prevalenciája és jelentősége tenofovirt kapó HIV-fertőzött betegeknél.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https:/doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Mitochondrial Dysfunction and Electron Transport Chain Complex Defect in a Rat Model of Tenofovir Disoproxil Fumarate Nephrotoxicity.Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.2014; 28. (6):246-55.

9. Hallam. Frissítés a Tenofovir Toxicitásról aVese. Gyermek nefrológia (Berlin, Németország).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM és társai. Proximális tubuláris diszfunkció ésVesekárosodásTenofovirin HIV-betegekkel kapcsolatos: Egy esetsorozat.KlinikaiVeseJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Akut vese sérülés: Short-Term and Long-Term Effects.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Delayed Consequences ofAkut vese sérülés.ElőrelépKrónikus vesebetegség.2016; 23. cikk (3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (krónikus vesebetegség).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S és munkatársai.Akut vese sérülés,Kockázati tényezők és prognózis kórházba került HIV-fertőzött felnőtteknél Dél-Afrikában, összehasonlítva a tenofovir expozícióval. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity:2011 Update.AIDS-kutatás és kezelés.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. ProximalTubularis veseműködési zavar vagy károsodás HIV-fertőzött betegeknél. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Association between Aki (akut vese sérülés) és hosszú távú vese- és szív- és érrendszeri eredmények az Egyesült Államok veteránjainál. Az American Society of Nephrology klinikai folyóirata: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Vese diszfunkció akut stroke-ban: A Long-Term All Combined Vascular Events and Overall független előrejelzője