Daganat kezelése: CAR-T sejtterápia és klinikai alkalmazása

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A kiméra antigénreceptor T-sejt (kiméra antigénreceptor T-sejt, CAR-T) immunterápia célja a betegekből vagy allogén donorokból izolált T-sejtek genetikai manipulálása a kiméra antigénreceptor (kiméra antigénreceptor) kifejezésére. receptor, CAR), egy adoptív sejtterápia, amely specifikusan felismeri és elpusztítja a tumorsejteket. A CAR-T az elmúlt évek egyik legnagyobb áttörése a rák immunterápia területén. Nagy előnyei vannak a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében, és széles körű fejlődési kilátásokkal rendelkezik. Ez a cikk áttekinti a CAR-T sejtek alapvető szerkezetét és működését, alkalmazásukat hematológiai rosszindulatú daganatokban, valamint az előttük álló kihívásokat.

Daganatellenes:cistanche deserticola ésKiméra antigén receptor T-sejt

A CAR-T sejtek szerkezete és működése

A CAR-T génmódosítási technológiát alkalmaz arra, hogy specifikus antigénfelismerő doménekkel és T-sejt aktivációs jelekkel rendelkező genetikai anyagot T-sejtekbe transzdukáljon, hogy a T-sejtek megcélozzák és felismerjék a tumorsejtek felszínén lévő releváns antigéneket, ezáltal aktiválva az effektor T-sejteket. sejteket, ezáltal daganatellenes hatást fejt ki. Ez a célfelismerési folyamat nem függ a hagyományos T-sejt-receptor (TCR) és a fő hisztokompatibilitási komplexum (MHC) közötti kölcsönhatástól, és az MHC-expresszió leszabályozásával elkerüli a tumorsejteket. Immunszökés. A CAR-T szerkezete szerint extracelluláris doménre, transzmembrán doménre és intracelluláris doménre osztható. Az extracelluláris régió általában egy egyláncú variábilis fragmentum (scFv), amely megcélozza és felismeri az antigént. A transzmembrán régió általában CD28-ból vagy CD8-ból származik, és befolyásolhatja a CAR-ok közötti kölcsönhatást. Az intracelluláris domén a CD3ζ jelátviteli domén, amely három immunoreceptor tirozin alapú aktivációs motívumot (ITAM) tartalmaz, amelyek foszforilációs aktiváción keresztül intracelluláris jelátvitelt indíthatnak el, aktiválhatják a T-sejteket, elősegíthetik a proliferációt, a citokin szekréciót és a citotoxicitást.

Az scFv és CD3ζ jelátviteli doménekből álló CAR-k első generációja in vitro T-sejt-ölő toxicitást mutatott, de a klinikai vizsgálatok során nem mutattak daganatellenes hatást. A CAR-ok második generációja az első generáció alapján CD28-ból vagy 4-1BB-ből származó kostimulációs domént adott hozzá, ami meghosszabbította a CAR-T sejtek túlélési idejét in vivo, és fokozta a proliferációs képességet és az ölő toxicitást. A harmadik generációs CAR-ok az első generációs CAR-ok alapján két kostimuláló molekulát adtak hozzá, és daganatellenes hatásuk tovább javult. A CAR-ok negyedik generációja, más néven "páncélozott" T-sejtek (az univerzális citokinölésre átirányított T-sejtek, TRUCK-ok), genetikai módosítással fokozzák a CAR-T hatékonyságát specifikus citokinek kiválasztására vagy további kostimuláló ligandumok expresszálására, miközben bevezetik az öngyilkosságot. génrendszer szabályozza a CAR-T aktivitást, és szükség esetén aktiválódik a citotoxicitás csökkentése érdekében.

Jelenleg a világszerte végzett klinikai vizsgálatok főként a második generációs CAR-T-re összpontosítanak, amely CD28 vagy 4-1BB kostimuláló doménekből áll. A CD28 vagy 4-1BB kostimuláló domén nagy jelentőséggel bír a CAR-T sejtek in vivo proliferációjának és túlélésének elősegítésében, és jelentősen javíthatja a CAR-T terápiában részesülő betegek teljes remisszióját. Tanulmányok kimutatták, hogy a CD28 kostimuláló domén gyorsabb daganatellenes választ indukálhat, de kevésbé tartós; míg a 4-1BB tumor clearance-e lassabb, de tartósan magas szintű választ indukálhat, de klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a CD28 kostimuláló válasz kifejeződése. A CAR-T-sejtek klinikai hatékonysága a stimuláló doménben hasonló a 4-1BB-t expresszáló CAR-T-sejtekéhez a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében. A CD28 és a 4-1BB mellett más kostimulációs doménekből származó CAR-T-sejtekkel is aktívan kutatnak, mint például az OX40 (CD137), az ICOS stb.

A funkciójacistanche kivonatés CAR-T-sejtek: daganatellenes

CAR-T sejtek klinikai alkalmazása

A CAR-T immunterápia áttörést hozott a hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésében. Jelenleg az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) négy, a CD19-et célzó CAR-T sejtterméket hagyott jóvá, ezek a Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus). és Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), ezeket a termékeket elsősorban a visszaeső/refrakter akut B-sejtes limfoblaszt leukémiában (B-sejtes akut limfoblasztos leukémiában, B-ALL) és bizonyos típusú kórképekben szenvedő gyermekek és fiatal felnőttek kezelésére használják. B-sejtes non-Hodgkin limfóma (B-NHL) felnőtteknél, beleértve a kiújult/refrakter diffúz nagy B-sejtes limfómát (DLBCL), a kiújult/refrakter köpenysejtes limfómát (köpenysejtes limfóma, MCL) és a kiújult/refrakter follikuláris limfómát (follikuláris limfómát, FL), és a gyógyító hatása jelentős. A nagyszámú CAR-T klinikai vizsgálat kidolgozásával a különböző célpontokat célzó CAR-T sejteket várhatóan B-NHL, myeloma multiplex (MM), krónikus limfocitás leukémia (krónikus limfoid leukémia, CLL), akut esetekben is alkalmazni fogják. mieloid leukémia (AML), T-sejtes limfóma és szolid daganatok.

2.1 B-sejtes rosszindulatú daganatok

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 százaléka, beleértve nagyszámú olyan beteget is, akiknél a CD{1}}célzott CAR-T terápia után visszaestek.

A Cistanche tubulosa kivonat előnyei: rákellenes

2,2 MM

A B-sejt-maturációs fehérje (BCMA) a TNF szupercsalád tagja, néhány érett B-sejtekben, plazmasejtekben és szinte minden MM-sejtben expresszálódik. A BCMA-célzott CAR-T sejtek kielégítő teljes válaszarányt mutattak az MM-kezelés során, de a betegek hajlamosak voltak a relapszusra a kezelést követő 12 hónapon belül. A Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) egy kettős BCMA epitópot expresszáló CAR-T sejt, amely a 4-1BB-ből származó kostimuláló domént és egy CD3ζ intracelluláris jelátviteli domént tartalmaz. Tanulmányok kimutatták, hogy a cilta-cel egyszeri infúziója mély és tartós válaszreakciókat válthat ki a relapszusos/refrakter MM-ben szenvedő betegeknél, a teljes válaszarány 67 százalék az infúziót követő 1 hónapon belül és 62 százalék 3 hónapon belül. Ezenkívül az MM kezelésének egyéb lehetséges célpontjai közé tartozik az SLAM7, a CD38, a CD138, az immunglobulin kappa könnyű lánca és a GPRC5D stb. Ezek a célpontok szintén kezdeti hatékonyságot mutattak a klinikai vizsgálatok során.

2.3 Hodgkin limfóma

A CD30 a TNF receptor szupercsalád tagja, Reed-Sternberg sejtekben mindenütt expresszálódik, és biztonságos és hatékony célpont a visszaeső/refrakter Hodgkin limfóma kezelésében. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban a CD-t célzó CAR-T sejtek jelentős daganatellenes aktivitást és alacsony toxicitást mutattak ki relapszusban/refrakter Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél, akiket nagy intenzitású limfodepletióval előkezeltek.

2.4 T/NK sejtes rosszindulatú daganatok

A T/NK-sejtes limfómával kapcsolatos CAR-T kutatás még korai stádiumban van, és a fejlődés viszonylag lassú. A fő korlát az, hogy nehéz megfelelő célpontokat találni a CAR-T sejtek „kannibalizmusának” elkerülésére. A klinikai kutatások fő célpontjai jelenleg a CD5 és a CD7. Közülük a CD5-célzott CAR-T sejtek elkerülik a „kannibalizmust” azáltal, hogy csökkentik az endogén CD5 expresszióját. A klinikai vizsgálatok során a perifériás T-sejtes limfómában (PTCL) és az akut T limfoid leukémiában (T-sejtes akut limfoblasztos leukémia, T-ALL)) betegek hatékonyak. A CD7-célzott CAR-T sejtek nem tudják jelentősen leszabályozni saját CD7 expressziójukat, de a CD7-célzott génzavar rezisztenssé teheti a CAR-T sejteket a „kannibalizmussal” szemben anélkül, hogy befolyásolná az antigénfelismerést, így megerősítve a CD{{ 13}}célzott terápia megvalósíthatósága. Egy donor eredetű CD{15}}célzó CAR-T-sejtekkel végzett klinikai vizsgálatban a CAR-T-sejtek magasabb remissziós arányt és kisebb toxicitást mutattak ki relapszusban/refrakter T-ALL-ben szenvedő betegeknél, bár CD{19}pozitív T-sejtek. -sejt A sejtek és az NK-sejtek gyorsan kitisztultak, de a CD7-negatív T-sejtek és NK-sejtek drámai mértékben növekedtek, és gombás és vírusos ingerek effektorai voltak, ami arra utal, hogy ezek a sejtek immunvédő hatásúak voltak.

2.5 AML

Az AML sejtfelszíni antigének a normál mieloid sejtfelszíni antigénekkel közösek, így az AML antigének közvetlen célba juttatása súlyos toxikus mellékhatásokkal járna a normál mieloid sejteken, ezáltal korlátozva a CAR-T sejtek terápiás potenciálját. Egy preklinikai vizsgálat génszerkesztési technológiával autológ CD33-knockout hematopoietikus ős- és progenitor sejteket vitt át állatmodellekbe, és olyan vérképző rendszert hozott létre, amely ellenáll a CD33-célzott terápiának és lehetővé tette a CD33-célzott CAR-nak. -T-sejtek az AML-hez való kereséshez. Bár jelenleg nehéz előmozdítani a kutatást a klinikán, ennek a kísérletnek az eredményei új módot kínálnak a probléma megoldására. Szintén aktívan végeznek releváns kutatásokat a normál szövetek által tolerálható AML-célpontok megtalálására.

Daganatellenes és javítja az immunitást: cistanche salsa és tubulosa előnyei