Az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó SNP Rs708727 az SLC41A1-ben növelheti a Parkinson-kór kockázatát: Jelentés a kibővített szlovákiai tanulmány 1. részéből
Aug 30, 2023
Absztrakt:
Az SLC41A1 (A1) SNP-k, az rs11240569 és az rs823156 a Parkinson-kór (PD) megváltozott kockázatával járnak együtt, főleg az ázsiai populációkban, az rs708727 pedig az Alzheimer-kórhoz (AD). Ebben a tanulmányban megvizsgáltuk a három fent említett SNP és az rs9438393, rs56152218 és rs61822602 (mindhárom az A1 promoter régióban található) PD-vel való kapcsolatát a szlovák populációban.
A Parkinson-kór egy neurológiai rendellenesség, amely gyakran befolyásolja az emberek mozgásképességét, de sokan nem tudják, hogy a Parkinson-kór az emberek memóriáját is befolyásolhatja. Noha ez néhány embert aggaszt, vannak dolgok, amelyeket tehetünk memóriánk javítása, valamint fizikai és mentális egészségünk megőrzése érdekében.
Először is értse meg a Parkinson-kór és a memória közötti kapcsolatot. A Parkinson-kór elsősorban az idegszöveteket, különösen a dopamin neuronokat pusztítja el, amelyek fontosak a szervezet mozgáskoordinációjához. Ugyanakkor a dopamin neuronok kognitív képességeinkre is hatással vannak, beleértve a figyelmet, a munkamemóriát és a végrehajtó funkciót. Ezért a Parkinson-kór kialakulásának korai szakaszában a memóriavesztés tünetei jelentkezhetnek, amelyek fokozatosan súlyosbodnak.
Másodszor, meg kell értenünk, hogyan őrizhetjük meg a jó memóriát. Bár a Parkinson-kór aggodalomra ad okot, vannak módok a jó memória fenntartására. Például az olyan intézkedések, mint a jó alvás, a kiegyensúlyozott étrend, a mérsékelt testmozgás és az új dolgok folyamatos tanulása, mind segíthetnek a jó memória fenntartásában. Ezenkívül a szocializáció jó kognitív tréningnek is bizonyult, amely elősegíti az agy neurológiai funkcióinak rendszeres képzését.
Végül meg kell őriznünk a pozitív hozzáállást. Noha a Parkinson-kór hatással lehet az ember fizikai és kognitív funkcióira, nem szabad hagynunk, hogy életünk középpontjába kerüljön. Ehelyett mindig meg kell őriznünk a pozitív hozzáállást, és a lehető legteljesebb és szeretetteljesebb napokat kell tartanunk.
Röviden, a Parkinson-kór összefügg a memóriával, de bizonyos intézkedésekkel és módszerekkel segíthetünk a jó memória fenntartásában. Emellett pozitív hozzáállást kell fenntartanunk, hogy jobban megbirkózzunk a különféle kihívásokkal. Ebből a szempontból fejlesztenünk kell a memóriánkat. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memóriához és a tanuláshoz. Ezenkívül a hús javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.
Kattintson a Tudnivaló kiegészítőkre a memória javításához
A hat tesztelt SNP közül csak az rs708727-et azonosítottuk, amely összefüggésbe hozható a PD kialakulásának fokozott kockázatával a szlovákoknál. Az rs708727-ben található mellék allél (A) a PD-vel van összefüggésben a domináns és teljesen túldomináns genetikai modellekben (ORD=1.36 (1.05–1.77), p=0.02 és ORCOD {{11). }}.34 (1.04–1.72), p=0.02). Ezenkívül a genotípusos hármas GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) klinikailag releváns lehet annak ellenére, hogy közepes (h vagy nagyobb, mint 0,5) méretkülönbséget (h=0,522) mutat PD és a kontroll populációk.
A RandomForest modellezés azt állapította meg, hogy a tesztelt SNP-k képessége a PD-betegek és a kontrollok közötti megkülönböztetésre lényegében nulla. Az rs708727 azonosított asszociációja a PD-vel a szlovák populációban arra enged következtetni, hogy ez az A1 polimorfizmus, amely részt vesz a PM20D1 AD-kapcsolt gén expressziójának epigenetikai szabályozásában, szintén részt vesz a PD patobiológiájában (vagy univerzálisan a neurodegenerációban). ugyanazon vagy hasonló mechanizmuson keresztül, mint az AD-ben.
Kulcsszavak:
Parkinson kór; Alzheimer kór; PARK16; Na+/Mg2+ hőcserélő; SLC41A1; egyetlen nukleotid polimorfizmus.
1. Bemutatkozás
A magnézium (Mg) homeosztázis (MgH) szerepe a Parkinson-kór (PD) patofiziológiájában folyamatos kutatások és viták tárgya. A sejtfiziológiában és a szervezet szintjén jelentkező Mg hatások széles skálája alátámasztja azt a feltételezést, hogy a megzavart MgH hozzájárul a PD-vel kapcsolatos degeneratív folyamatokhoz.
A magnézium elengedhetetlen a sejtenergiához [1,2]. Szükséges az ATP termeléséhez, szerkezetének stabilizálásához és biológiai aktivitásához [1–3]. Összességében a mitokondriális homeosztázist (MH) különböző szinteken zavarja, a mitokondriumok szerkezeti szerveződésétől a mitokondriális légzés különböző folyamataiig [1–6].
A MgH és az MH közötti szoros kapcsolatot az is szemlélteti, hogy a sejtben a Mg{0}} fő tárolójaként szolgáló mitokondriumok [7]. Ezenkívül a Mg anti-apoptotikus, proproliferatív és növekedést elősegítő tulajdonságokkal rendelkezik, és a Mg-homeosztatikus gépezet összetevői megzavarják a celluláris Akt/PKB és Erk1/2 túlélést elősegítő jelátvitelt [8–10].
A neurodegeneratív betegségeket, beleértve a PD-t is, sejtszinten az MH és a sejt energiastabilitásának károsodása jellemzi, amely elsősorban az aberráns mitofágiából, az ER-stressz kezeléséből, a retromer funkcióból, az ubiquitinációból és a szomszédos fehérjeforgalomból ered, azaz olyan folyamatokból, amelyek szorosan összekapcsolódnak normál fiziológiai körülmények között [11–13].
A Mg szerepe ezekben a folyamatokban csak marginálisan ismert. Mindazonáltal mind a citoplazmatikus készlet (amelyet elsősorban a TRPM7 koenzim biztosít), mind a Mg2+ intramitokondriális/mátrixkészlete (melyet a szupravezető Mg2+ ioncsatorna Mrs2 biztosít) különösen fontosak a Mg2+ számára. a membránpotenciál fenntartása a belső mitokondriális membránon (∆ψm) [2,4–6].
Bármely mátrix [Mg2+} csepp, amely a sejtek Mg-éhezésének vagy az Mrs2 diszfunkciójának tulajdonítható, depolarizációt indukál, ami tovább váltja ki a mitofagiát [14]. A közelmúltban Zhao és munkatársai bebizonyították, hogy a magas glükózszint intracelluláris [Mg{4}}] cseppet indukál, mitofágia indukálásával együtt a hFOB1.19 sejtekben (feltételesen immortalizált magzati osteoblastok, ATCC CRL-11372™) [ 15].
A Mg2+ citoplazmatikus és közvetve az intraorganellum (mitokondriális, ER, Golgi) koncentrációja a Mg2+ transzporterektől függ, amelyek a Mg2+ transzport kört alkotják. citoplazmatikus membrán [6]. Ezek a transzporterek a következők: (1) a TRPM7 koenzim, a fő sejt Mg{7}} beáramlási átjárója és (2) a Na+/Mg2+ kicserélő (NME) SLC41A1 (a továbbiakban: A1) , a fő sejt Mg2+ kiáramlási átjárója [6,16,17].
Valójában Cornell csoportja azt feltételezte, hogy a közzétett epidemiológiai adatok „ alátámasztják annak lehetőségét, hogy az MgH szempontjából releváns gének mutációi megváltoztatják a PD kockázatát”, de indokolják a „PD betegek mélyebb genetikai elemzését” annak megerősítésére, hogy az SLC41A1 (továbbiakban: A1) és TRPM7. e gének közé tartoznak [18].
Az NME A1 lehetséges szerepéről a PD kialakulásában és progressziójában Tucci és munkatársai a PARK16 lókuszból származó és csak a PD kohorszban jelen lévő gének két új kódoló változatát azonosították, nevezetesen a RAB7L1-et (c.470A > G p.K157R) és A1 (c.1049C > T, p.A350V) [19]. A Kolisek korábbi csoportja az A1 c.1049C > T funkciómutáció növekedéseként jellemezte, amely "fokozott Mg{12}}kiáramlást eredményez, amelyet a p.A350V A1 variáns vezet", ami hosszú távon a „krónikus intracelluláris Mg{16}}-hiány, egy olyan állapot, amely a PD-s betegek különböző agyi régióiban fordul elő, és amely súlyosbítja az idegsejtek károsodását kiváltó folyamatokat” [20].
Lin és mtsai. ezt követően azonosították az A1 p.R244H ritka funkcióvesztési változatát egy 80, korai kezdetű PD-vel diagnosztizált betegből álló kohorszban [21]. Az A1 funkcióvesztésének hátterében álló mechanizmus spekuláció kérdése, bár Tatarkova és munkatársai a közelmúltban olyan adatokat szolgáltattak, amelyek világossá teszik, hogy "az A1 jelenléte vagy hiánya, és ezáltal funkcionalitása befolyásolja az energiatermelésben részt vevő mitokondriális folyamatokat" [ 1]. Ezenkívül Li és munkatársai a közelmúltban a p.R285Q A1 variánst a PD-vel társították [22].
Lin és munkatársai további kísérleti bizonyítékot szolgáltattak az A1 lehetséges szerepére a PD-ben, akik kimutatták, hogy a Mg-szulfát (MgSO4) valószínűleg megvédi az SH-SY5Y sejteket a 6-hidroxidopamin (6-OHDA) neurotoxicitása ellen. ) [23]. Ezenkívül kimutatták, hogy az 6-OHDA csökkenti az A1 (és más magneziotróp gének) expresszióját az 6-OHDA-val kezelt SH-SY5Y sejtekben, és hogy a MgSO4 megfordíthatja annak csökkenését [23]. Ugyanez a csoport olyan adatokat is szolgáltatott, amelyek azt mutatják, hogy egy patkány PD-modellben az 6-OHDA megváltoztatja az A1/A1 expresszióját (RNS- és fehérjeszinten is), és hogy ennek a változásnak a mértéke a [ MgSO4] [23].
A PARK16 lókusz öt gént tartalmaz, ezek az SLC45A3, NUCKS1, RAB7L1, A1 és PM20D1 [24]. A PD-re való fogékonyságban betöltött szerepére számos genom-szerte asszociációs vizsgálat (GWAS) és eset-kontroll vizsgálat rámutatott. Három A1 egynukleotidos polimorfizmust (SNP-t) alaposan tanulmányoztak a PD-vel való kapcsolatukat illetően.
Az rs11240569 polimorfizmus A1 polimorfizmusának fő G alléljáról (a jellemzőkért lásd az 1. táblázatot) egy kínai Han kohorszban kimutatták, hogy csökkenti az idiopátiás PD kockázatát, és a GG és AG genotípusú embereknél kisebb a kockázat, mint azoknál, akiknél AA genotípussal rendelkeznek [25]. Hasonló eredményre jutott egy iráni kohorszban végzett vizsgálat is [26].
Egy másik A1 SNP-t, az rs708727-et (1. táblázat) tanulmányozták egy brit kohorszban, de nem találtak összefüggést ezen SNP és a PD között [19]. Ezt az SNP-t azonban összefüggésbe hozták az Alzheimer-kórral (AD) [27].
A PD-ről az rs823156 (1. táblázat) valószínűleg a legintenzívebben tanulmányozott, de egyben a legellentmondásosabb is az A1 SNP-k között. Ezt az SNP-t a szárazföldi Kínából [28], Japánból [29] és Koreából [30] származó kohorszokban összefüggésbe hozták a PD-vel, de nem a Kelet-Kínából [31], Spanyolország északi részéből [32] és Malajziából [33] származó kohorszokban. ]. Bai és munkatársai in silico elemzéseket követően azt jósolták, hogy az rs823156 mint az A1 nem kódoló változata "hatással lehet a PD kockázatára azáltal, hogy megváltoztatja a gének transzkripciós faktor-kötő képességét" [34].
A korábban publikált munkák nyilvánvalóvá tették, hogy a sejtek szabályozzák az A1-en keresztüli Mg2+ kiáramlás mértékét a fehérjék szintjén és a transzkripció szintjén [17,20,35,36]. Az A1 promoterének felépítéséről és transzkripció-kötő képességéről azonban meglehetősen kevés az információ [34].
2019-ben publikáltunk egy tanulmányt, amely kimutatta, hogy a három fent említett A1 SNP nem jár semmilyen fogékonysággal a PD-vel szemben a szlovák populációban, amint azt a gyakori statisztikák és a gépi tanulás bizonyítja [37]. A tanulmány fő korlátja lehetett a résztvevők viszonylag alacsony száma mind a PD (150), mind a kontroll (120) kohorszban.
Ezért ennek a tanulmánynak a célja kettős volt, az alábbiak szerint: (1) az rs11240569, rs708727 és rs823156 lehetséges összefüggéseinek tisztázása PD-betegek (150 + 358) és kontrollpróbák ({{5) nagyobb csoportjában. }}), és (2) az A1 promoterrégiójának szekvenálása PD-minták egy alkohorszában, hogy azonosítsuk a promoterrégión belüli esetleges SNP-ket, és megvizsgáljuk azok lehetséges kapcsolatát a PD-vel.
2. Eredmények
2.1. Az SLC41A1 promóter régió szekvenálása
A Sanger-szekvencia- és szekvenciaanalízist 96 PD-betegből álló alcsoportban végezték el (mindegyik a martini PD Központból származott). Az A1 promoterrégió egy fragmentumát tanulmányozták, amely az első kromoszóma 205 814 626-tól 205 812 988-ig terjed. A töredék szekvenciáját a Genecopoeia adatbázis [www.genecopoeia.com/product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12} szerint választottuk ki. }promoter&prod_id=HPRM53412 (Hozzáférés dátuma: 2018. május 2.)].
Az A1 és promóter/szabályozó szekvenciáinak génszerveződését az 1. ábra mutatja be. A szekvenálás lehetővé tette a következő négy SNP azonosítását az A1 promoter régióban: rs9438393, rs56152218, rs61822602 és rs144056491 (1. ábra). Ezután az RFLP stratégiát alkalmaztuk az rs9438393 (Hpy166II-vel való korlátozás), rs56152218 (NIaIII-val történő korlátozás) és rs61822602 (BmrI-vel történő korlátozás) vizsgálatára egy 100 kontrollmintából álló alcsoportban. Az SNP rs144056491-et nem vizsgáltuk a kontrollcsoportban megfelelő restrikciós enzim hiánya miatt.
A ConSite [38] (2. táblázat), egy webalapú eszköz a cisz-szabályozó elemek megtalálására genomiális szekvenciákban, annak vizsgálatára, hogy a fent említett négy SNP mindegyikének variáns (minor) allélje megváltoztatta-e a szekvenciák TF-kötési profilját. A1 promóter egy új TF-kötő hely renderelésével vagy a meglévő törlésével. Bemenetként 33 bp hosszú szekvenciákat használtunk, az egyik a referencia (fő) alléllel, a másik pedig a variáns (minor) alléllel minden SNP-hez.
Az rs144056491-nél, amely a p50 transzkripciós faktor kötőhelyén belül helyezkedik el, mind a fő allél (C), mind a mellékallél (-, CC, CCC) feltehetően lehetővé teszi ennek a transzkripciós faktornak a kötődését (1. ábra). A fő allél (A) jelenléte az rs9438393-ban lehetővé teheti a FREAC-4 transzkripciós faktor kötődését (2. táblázat, 1. ábra). Ha azonban a mellék allél (G) jelen van, akkor a FREAC-4 kötőhelyet már nem ismeri fel a TF-kötő prediktív szoftver. Ugyanazon SNP-nél a minor allél feltételezhetően lehetővé teszi az SP1 kötődését, ami a fő allél jelenlétében nem így van (2. táblázat, 1. ábra).
Az rs56152218-nál található fő allél (T) feltételezhetően lehetővé teszi a Gata2 kötődését, de az előrejelzés szerint ez nem lesz így a mellék allél (C) jelenlétében. Másrészt az YY1 kötheti a kisebb C-allél variánst, de nem köti a fő T-allél variánst (2. táblázat, 1. ábra). Az in silico előrejelzés szerint az SNP rs61822602 egyetlen TF-kötő szekvencián sem található (2. táblázat, 1. ábra).
1. ábra: Az A1 génszervezete, beleértve a szomszédos upstream 50UTR-t. Az Ensembl Transcript: SLC41A1-201 ENST00000367137.4 szerint ez a gén az 1. kromoszómán található, és 11 exonból áll. Az 1. exon képviseli az 50UTR-t (nem lefordított régió), a 2. exon pedig ennek az 50UTR-nak egy részét tartalmazza. 3 0Az UTR a 11. exonban található. Korábbi vizsgálatunkban három SNP-t (egy nukleotid variánsokat), nevezetesen az rs11240569-et, rs708727-et és az rs823156-ot vizsgáltuk az A1-ben [37]. Ebben a munkában egy 1638 bp hosszúságú szekvenciát elemeztünk, amely e gén előtt található.
Ez a szekvencia lefedi az 50 upstream szekvenciát és részben az 1. exont. Az UCSC genomböngészője szerint [39] a szekvencia egy szabályozó régió, amelyet CpG szigetek (zöld téglalap) képviselnek. Ebben a régióban egy promoter-szerű aláírást (EH38E1415811) és egy proximális enhanszer-szerű aláírást (EH38E14112) (piros, illetve narancssárga téglalap) írtak le.
Négy SNP-t (rs144056491, rs61822602, rs56152218 és rs9438393) azonosítottunk ebben a szekvenciában. Az rs144056491-nél a referenciaszekvencián belüli, majd a variáns szekvenciájában végzett keresés a p50 transzkripciós faktor kötőhelyének azonosítását eredményezte. Az rs9438393-nál a keresés a FREAC-4 transzkripciós faktor (az A allél) kötőhelyének azonosítását eredményezte. Azonban a variánsszekvenciában (G allél) nem mutattunk ki kötőhelyet. Ugyanazon SNP-nél a G allél lehetővé teszi az SP1 kötődését. Az rs56152218-nál a domináns T allél lehetővé teszi a Gata2, a kisebb allél pedig az YY1 kötődését.
For more information:1950477648nn@gmail.com
