A sejtmemória reprezentációinak konszolidációja a felületes neokortexben

ÖSSZEFOGLALÁS

A rendszerszintű memóriakonszolidáció, amely az emlékezetkutatás kulcsfogalma, magában foglalja azoknak az emlékeknek a konvertálását, amelyek kialakulása a hippocampustól függ, hatékony hippocampustól független formákká, amelyeket feltehetően corticocorticalis kapcsolatok kódolnak. Ennek ellenére keveset értünk a konszolidált neurális kódok természetéről a sejtegyüttes szintjén.

A rendszerszintű emlékek olyan preferenciákra vagy viselkedési mintákra utalnak, amelyeket az ember életének korai szakaszában alakít ki, és idővel elmélyül. A rendszerszintű memória befolyásolja az ember gondolkodását, cselekedeteit és döntéseit. Ez egy tudatalatti viselkedés.

Ezzel szemben az emlékezet arra utal, hogy a személy képes felidézni és megtartani az információkat. A jó memória segít készségeket tanulni, problémákat megoldani és sikereket elérni. Ahhoz azonban, hogy kiváló memóriánk legyen, szükségünk van a rendszerszintű memória támogatására.

A rendszerszintű memória javítja a memóriánkat, mert keretet biztosít számunkra az új ismeretek megszerzéséhez. Amikor új dolgokat tanulunk, általában összekapcsoljuk a korábban tanultakkal. Ez a kapcsolat szilárd tudásstruktúrát alkot, amely segít az új információk jobb megértésében és emlékezésében.

Ezenkívül a rendszerszintű memória befolyásolhatja gondolkodásunkat. Ha pozitív, problémamegoldó attitűdöt alakítunk ki, akkor tisztábban és gyorsabban fogunk gondolkodni, így könnyebben megőrizzük az információkat és megoldjuk a problémákat. Ezzel szemben, ha negatív, passzív attitűdöt alakítunk ki, gondolkodásunk lassúvá és homályossá válik, ami akadályozza a memóriánkat és a tanulási képességeinket.

Ezért törekednünk kell a jó rendszerszintű memória ápolására, ami segít javítani a memóriánkat és a sikerek arányát. A jó szokásokat úgy alakíthatjuk ki, hogy pozitív irányba haladunk, és beépítjük a mindennapi életünkbe, ezáltal pozitív és proaktív problémamegoldó szemléletet alakítunk ki. Ily módon jobban tudjuk kihasználni a rendszerszintű memóriát memóriánk és tanulási képességeink fejlesztésére. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche deserticola egy hagyományos kínai gyógyászati ​​anyag, amelynek számos egyedi hatása van, amelyek közül az egyik a memória javítása. A darált hús hatékonyságát a benne található különféle hatóanyagok jelentik, beleértve a savakat, poliszacharidokat, flavonoidokat stb. Ezek az összetevők különféle módon elősegíthetik az agy egészségét.

Kattintson a Tudjon meg 10 módszerre a memória javítására

Az egereknek érintetlen hippokampuszra van szükségük a „virtuális” térbeli tanuláshoz és a megfelelő tapasztalatok neokortikális reprezentációinak kialakításához. Azt találtuk, hogy míg az új virtuális környezet a hippocampus súlyos károsodását követően a felületes kéregben sem nem tanult, sem nem ábrázolódik, a műtét előtt tanult emlékek és a hozzájuk tartozó ritka és széles körben elterjedt idegi együttes reprezentációk a II–III. a memória konszolidációja. Ezek az eredmények új ablakot kínálnak a memóriakonszolidáció sejtmechanizmusainak jövőbeli tanulmányozására.

BEVEZETÉS

A hippocampális formáció károsodása súlyosan rontja az új, „epizodikus” memória elsajátítását.1,2 Ez a jelenség összefügghet a hippocampusnak a neocorticalasszociációs területek hierarchiájának csúcsán elfoglalt helyzetével, illetve azzal, hogy Az agykérgi neuronok száma messze meghaladja az adott neuron által támogatható kapcsolatok számát (Schwindel & McNaughton, 2011, áttekintés céljából).3 Ez a kapcsolat ritkaság azt jelenti, hogy tetszőleges asszociációk kialakulása valós időben (különösen a hosszú hatótávolságúak) nehéz lenne, mert a szükséges szinapszisok bármely két tetszőleges aktív neokortikális sejt között valószínűleg nem léteztek korábban.

A neocortex leküzdheti ezt a problémát azáltal, hogy a jelenleg aktív neuronjai között gyors indirekt asszociációkat hoz létre, amelyeket a hippocampusból származó közös, felülről lefelé irányuló mintázat közvetít. E nézet szerint minden egyedi élmény egy megfelelő egyedi, ritka mintázatot hoz létre a hippocampusban, amely kontextusként vagy „indexként”4–6 szolgál a jelenleg aktív corticalis neuronok halmazához. Ezek a minták egyediek az egyes tapasztalatok helyétől és természetétől függően (pl. Leutgeb et al.7). A hippokampusztól ("index") a megfelelő aktív kérgi sejtekig (az "attribútumok") érkező visszacsatolási vetületekben asszociatív plaszticitás ') lehetővé tenné a memóriaattribútumok későbbi lekérését.

Így, legalábbis kezdetben, a memória a hippokampusz és a kéreg közötti kapcsolatként kódolódik, nem pedig közvetlenül a kérgi sejtek között. Egyes emlékek és tanult viselkedésformák soha nem veszítik el függésüket az ép hippokampusztól; néhányuk azonban idővel rezisztenssé válik a hippocampális károsodással szemben8, ami arra utal, hogy a megfelelő cortico-corticalis kapcsolatok, amelyek elegendőek a hippocampo-kortikális kapcsolatok helyettesítésére, idővel kialakulnak és dominánssá válnak.

Ez a folyamat kísérheti a szerkezet kinyerését is az emlékezetből a kéreg „szemantikai” tudásába,9–15 amely általában túléli a hippocampallosst. Míg ennek a memóriakonszolidációs folyamatnak a viselkedési és génkifejezési dinamikájáról sok tanulmány készült, a sejtkódolás szintjén kevés vizsgálat történt az ilyen hippokampusztól független memóriareprezentációk természetével és helyével kapcsolatban a kéregben.

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a helyszínek sorozatának (valós vagy virtuális) bejárása során a kérgi neuronok, különösen a felületes kéregben, ritka, pozícióval korrelált idegi aktivitási szekvenciákat fejlesztenek ki, hasonlóan a hippocampushoz.

Intakt egerekben a helyzettel korrelált sejtek a kéregben néhány munkameneten belül egy újszerű virtuális „környezetben” jelennek meg, amely egy futószalagból áll, ehhez kapcsolódó „térbeli” jelzésekkel20, de gyengén fejlődnek a dorsalis hippocampalis elváltozásokkal rendelkező egerekben. 16,17 Itt megmutatjuk, hogy a műtét előtt tanult virtuális környezet felületi kérgi reprezentációi megmaradnak a hippocampális léziók után is, csakúgy, mint a megfelelő térbeli memória, míg ugyanazok az egerek nem tanulnak meg egy posztoperatívan új környezetet, és nem reprezentálják azt helyzet-korrelált sejtként. a felületes kéregben.

EREDMÉNYEK

Kétfoton Ca2+ képalkotást alkalmaztak az idegi aktivitás rögzítésére egerekben, miközben a fejhez rögzített futószalagon futottak, amelyek számos vizuális tapintási jelet tartalmaztak (1. ábra; STAR módszerek), a dorsalis hippocampus kétoldali elváltozása előtt és után. Az állatokat ugyanazon az „ismerős” övön tesztelték a hippocampallesiók (vagy színlelt műtétek) előtt és után. Az „ismerős” övvel (újra)ismerkedést követően a műtét előtti és posztoperatív (lézió/hamis) időszakban „újszerű” öveket alkalmaztak különböző jelkészletekkel. Három neokortikális területen követtük nyomon a neuronális aktivitást: retrosplenialis cortex (RSC), másodlagos motoros kéreg és primer szomatoszenzoros kéreg.

A hippocampális lézió anterográd, de nem retrográd amnéziát okoz jutalomhelyeken, invirtuális térbeli környezetekben

Minden övnek volt egy adott virtuális helye, ahol a vízjutalmat átadták (1C. ábra). A műtét előtt mindkét csoport hasonló viselkedést mutatott mind az ismerős, mind az újszerű környezetben S2. ábra. A posztoperatív futási sebességek az ismert és új övekben szintén hasonlóak voltak az ál- és sérüléscsoportok között. A műtét után az ál- és léziós csoportok hasonló számú kísérletet tettek a jutalomjelentés megnyalására a kísérlet során (2- ábra). bal); azonban a nyalások eloszlása ​​az új környezetben szignifikánsan eltérő volt a csoportok között.

A színlelt csoport esetében a nyalások túlnyomó része a jutalom helyén összpontosult, ismerős és újszerű környezetben egyaránt. Ugyanezt a viselkedést tanúsította a léziós csoport az ismerős környezetben; az újszerű környezetben azonban a sérültek többnyire a jutalmazási zónán kívül micelláztak. (2-ábra középen, jobbra). Így a műtét előtti memória megmaradt, de az újszerű környezetben való tanulás súlyosan károsodott. Ez a memóriakonszolidációs koncepció meghatározó jellemzője.

A kérgi neuronok megőrzik az ismerős térbeli környezet kódolását a hippocampallesiziót követően, de az új környezet kódolása nem jön létre

Viszonylag liberális kritériumokat alkalmaztunk (lásd a STAR módszereket) a cellák „térbeli szelektív” kategóriába sorolásához és a cellák „helymezőinek” meghatározásához. Összességében a három kérgi régió egyikében sem volt különbség a csoportok között (elváltozás vs hamis) vagy a környezet között (F, N) a szelektivitási küszöböt átlépő sejtek arányában, ami ezekkel a liberális kritériumokkal összességében körülbelül 40% volt. (S3A ábra). Az új környezetben azonban a szelektivitási kritériumoknak megfelelő sejtek összességében sokkal kevésbé voltak térben szelektívek, és együttesen egy kevésbé egységes populációt képeztek, amely az övet kódolja a léziócsoportban (3A. és 3B. ábra). Ez a különbség az egyetlen hely helyett több helymezővel rendelkező léziócsoport-sejtek arányának növekedésével járt (S3B ábra).

A II–III. rétegbeli agykérgi pozíciókódolás megjelenését a térbeli információtartalom neurononkénti alapon21 történő mérésével számszerűsítettük minden olyan sejt esetében, amely átlépi a térbeli szelektivitás küszöbét. Némi felejtés várható a 30-napos szünetben az utolsó sérülés előtti/hamis kezelés és az első posztoperatív kezelés között. Valójában az ismerős környezetben a térinformációs tartalom időfüggő leromlása (elfelejtés) történt. ; azonban az ismerős memória az ülések során helyreállt mind a léziós, mind az ál-egereknél, anélkül, hogy a csoportok között különbséget tapasztaltunk volna (3C. ábra, tetején). A színlelt egerek az új környezet kortikális reprezentációjának normális elsajátítását mutatták (3. öv); azonban a léziós csoport nagyon kevés térinformációt mutatott az újszerű környezetben az RSC-ben (3C ábra alul). Az összes kérgi régióban a neuronok térinformáció-tartalma hasonló volt a hamis és a lézió között az ismerős környezetben, míg ez a mennyiség szignifikánsan csökkent a léziós csoportban az új környezetben (3D és 3E ábra).

A térbeli kódolás megbízhatóságát populációs szinten úgy határoztuk meg, hogy kiszámítottuk a lapról lappozícióra történő dekódolás hibáját, Bayes-dekóder (STAR ​​Methods) segítségével. A posztoperatív szakaszban a dekódolt pozíció eloszlása ​​az állat helyének függvényében azt jelzi, hogy a léziócsoportból származó dekóder az új környezetben kevésbé pontos pozícióbecslést ad (4A. ábra). Jelentős (2x) növekedés volt tapasztalható a dekódolási hibák számában az új környezetben mindhárom kérgi régióban, a léziós csoportban, de nem az ál-csoportban, és egyik csoportban sem az ismerős környezetben (4B. ábra).

VITA

Összességében, míg a hippocampális elváltozások súlyosan rontották az új virtuális környezetet képviselő, pozícióval korrelált sejtek megjelenését, és hasonló módon rontották a térbeli tanulást ebben az új kontextusban, a műtét előtti exponált ismerős környezet megjelenítése és a jutalom helyének memóriája ebben a környezetben megkímélődött. . A sérült egerek térben szelektív tüzelési tevékenysége az új környezetben a kiugró jelzések közelében való tüzelésre irányult. A nem szelektív vagy gyengén szelektív válaszok a kiugró jelzésekre gyakoriak voltak a sérült egerekben az új környezetekben, ami több "hely" mezőt eredményezett, ami hozzájárulhatott a nagyobb térbeli dekódolási hibához.

Maguk a sérülések a dorsalis hippocampus legalább 50%-át károsították, de a ventrális hippocampust nagyrészt érintetlenül hagyták (1E. ábra). Ezért nem vonhatjuk le azt a következtetést, hogy a megőrzött memória teljesen független volt a hippokampusz kiáramlásától22, bár számos tanulmány azt mutatja, hogy a dorsalis hippocampus az, amely túlnyomórészt szükséges a térbeli tanuláshoz23,24, és amelynek kimenete a retrospleniális kéregre összpontosul.25–28 Mindkét csoport csökkenést mutatott. a térbeli hangolásban az ismerős környezetre a 30-napos intervallumban az utolsó elváltozás előtti/ál-próba és az első sérülés utáni/ál-próba között. Nem ismert, hogy ez a puszta idő múlása vagy a műtéti eljárás (pl. érzéstelenítés) miatt következett be; ezek a dinamikák azonban azt jelzik, hogy a korábbi kódolás nyomai megmaradtak, míg az új kódolás károsodott. A térbeli hangolás 30 nap alatti hanyatlásának egyik lehetséges magyarázata az, hogy az érintetlen hippokampusz lehetővé teszi új szinaptikus kapcsolatok kialakulását a kéregben, amelyek idővel elveszíthetik hatékonyságukat, de fizikailag megmaradnak, így újra felerősödhetnek az újbóli expozíció után. ismerős környezet.

Egy másik magyarázat az, hogy a kódolás a kéreg mélyebb rétegeiben őrződött meg, amelyek ezekben a vizsgálatokban nem voltak hozzáférhetők a képalkotás számára. Köztudott, hogy a megszokott környezetnek való újbóli expozíció nem elengedhetetlen a konszolidációs folyamatokhoz; előfordulhatnak „offline” időszakokban is, mint például a lassú hullámú alvás.4 Azonban a konszolidált folyamatok visszakeresése a hippokampusz hiányában újbóli expozíciót igényelhet.

Összességében a jelen eredmények azt mutatják, hogy az ép hippokampusz lehetővé teszi a felületes kéreg számára, hogy ritka, szelektív reprezentációkat alakítson ki bizonyos helyeken egy adott viselkedési és érzékszervi kontextusban, és hogy ezek a kialakuló neurális kódok a hippokampusz károsodása után is fennmaradnak ahhoz, hogy megakadályozzák az új tanulást. idegi és viselkedési szintek hasonló körülmények között. Ezek az eredmények új keretet biztosítanak a hosszú távú, hippocampustól független memória sejtes és molekuláris alapjainak tanulmányozására.

A tanulmány korlátai

Tekintettel a korlátozott mintaméretre, a három érdeklődésre számot tartó régióból csak egyetlen kérgi területet lehetett ésszerű statisztikai erővel értékelni a kísérletek expozíciós/újraexpozíciós fázisai során, az egymást követő felvételi napokon. A retrosplenialis cortexet annak figyelembevételével választottuk, hogy az a dorsalis hippocampusból direkt projekciókat kap.25–28 Megfigyeltük, hogy a hippokampusz lézióját követően a retrosplenialis kéregben az ismerős környezet neuronális reprezentációja fokozatosan visszanyeri ismételt expozíciókkal. Ez azonban nem zárja ki azt a tényt, hogy más kérgi területek gyorsabban helyreállhatnak. Ezenkívül az elosztott régiók közötti csere hozzájárulhat ehhez a helyreállításhoz, amelyet nem lehet meghatározni, hacsak nem két vagy több régiót egyidejűleg értékelnek. Ezért a hippocampális elvesztését követően a térbeli memórianyomok megőrzése és „újrapotenciálódása” a különböző kérgi területeken továbbra is meghatározásra vár.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönjük Dr. M. Mohajeraninak a mikroszkóp és állattenyésztési létesítmények felügyeletét/adminisztrációját, Jennifer Tarnowskynak a logisztikai támogatást, Valerie Lapointe-nak és Karim Alinak a technikai támogatást, valamint a WestGridnek és a Compute Canada-nak az informatikai támogatást. A BLM elismeri az NIH Research ProjectGrant Program (R01) támogatását [no. NS121764], Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) [no. HR0011-18-2-0021], Kanadai Természettudományi és Műszaki Kutatási Tanács (NSERC) [no. 1631465] és a Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek (CIHR) [no. PJT 156040]. A HC-t a Canada Graduate Scholarships for Doctoral Program (NSERC CGS-D) támogatja.

SZERZŐI HOZZÁJÁRULÁSOK

Az IME és a BLM alkotta meg a kísérletet. Az IME és az ARN végezte a kísérleteket és gyűjtötte az adatokat. Az IME, a HC és a BLM elemezte és értelmezte az adatokat. Az IME, a HC és a BLM megírta a kéziratot, amelynek átdolgozásában minden szerző segített.

ÉRDEKLŐDÉSI NYILATKOZAT

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik.

IRODALOM

1. Scoville, WB és Milner, B. (1957). A közelmúltbeli memória elvesztése bilaterális hippocampális elváltozások után. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve', MJ, Widaman, KF és Knight, RT (2002). A kiterjedt halántéklebeny-károsodás vagy az enyhe hipoxia hatása az emlékezésre és az ismerősségre. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD és McNaughton, BL (2011). A hippocampális-kortikális kölcsönhatások és a memória nyomkövetési aktiválásának dinamikája. Prog. Brain Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Kortikális hierarchiák, alvás és a tudás kinyerése a memóriából. Artif. Intell. 174,205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ és DiScenna, P. (1986). A hippocampális memóriaindexelés elmélete.Behav. Neurosci. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ és Rudy, JW (2007). A hippocampális indexelés elmélete és az epizodikemória: az index frissítése. Hippocampus17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL és Moser, M.-B. (2005). Független kódok a térbeli és az epizodikus memóriához hippocampális neuronális együttesekben. Tudomány 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ és Lehmann, H. (2011). A memóriakonszolidáció alternatív koncepciói és a hippokampusz rendszerszintű szerepe rágcsálókban. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW és Bontempi, B. (2005). A közelmúlt és távoli emlékek szervezése.Nat. Neurosci tiszteletes. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Marr, D. (1970). Az agykéreg elmélete. Proc. R. Soc. London. B Biol. Sci. 176,161–234.

For more information:1950477648nn@gmail.com