Citokingén-asszociációk az onkológiai betegek és családgondozóik reggeli és esti fáradtságának önbeszámolóivalⅠ
Jun 07, 2022
citokinek; genetika; reggelfáradtság; estefáradtság; mellrák; tumor nekrózis faktor-alfa;interleukin 4;cistanche kivonat por

További információért:wallence.suen@wecistanche.com
Fáradtsággyakori és mozgáskorlátozó tünetamely a sugárterápiában részesülő betegek körülbelül 80 százalékánál fordul előés 24-30 százalékábanrákos betegek családgondozói (Swore Fletcher, Dodd, Schumacher ésMiaskowski, 2008). Bár a szerzők beszámoltak a magas prevalenciáról és negatívEnnek a tünetnek a hatása több mint 30 éve, keveset tudunk a mögöttes mechanizmusokrólfáradtság.Míg a fáradtság etiológiája kétségtelenül többtényezős, egyre több a bizonyítékazt sugallja, hogy a gyulladásos utak fontosak e tünet kialakulásában(Barsevick, Frost, Zwinderman, Hall és Halyard, 2010; Jager, Sleijfer és van der Rijt, 2008;Reyes-Gibby et al., 2008; Schubert, Hong, Natarajan, Mills és Dimsdale, 2007).
Valójában,számos tanulmány értékelte a szérum citokinszintek és a fáradtság közötti összefüggéseketelőfordulása vagy súlyossága. Egy kvantitatív áttekintés eredményei (Schubert et al., 2007)pozitív korrelációt sugall a fáradtság és a keringő gyulladásos szint közöttmarkerek. A 19 vizsgált keringő gyulladásos marker közül azonban csak az interleukin(IL)-6, IL1-receptor alfa (IL-1r ), és a neopterin szignifikáns maradt a végső elemzésekben.Ezek a nem meggyőző eredmények a mérés során rejlő kihívásoknak tudhatók bea keringő citokinek és a citokinszintek cirkadián variabilitása (Gilbertson-White,Aouizerat és Miaskowski, 2011).
A szérum citokinek vizsgálata mellett több tanulmány is dokumentált összefüggéseketa citokin gének variációi és a fáradtság között (Aouizerat et al., 2009; Bower, Ganz,Irwin, Arevalo és Cole, 2011; Collado-Hidalgo, Bower, Ganz, Irwin és Cole, 2008; Hong etal., 1995; Miaskowski et al., 2010; Reinertsen et al., 2011). Egy tanulmányban 33 fáradt és 14nem fáradt mellráktúlélők, Collado-Hidalgo et al. (2008) megállapította, hogy mígIL6voltnem jár fáradtsággal,IL1Basszociációt mutatott. Az általunk végzett tanulmánybankutatócsoport (Miaskowski et al., 2010), onkológiai betegek (n= 288) és a családgondozók(n= 103), akik homozigóták voltak a közös allélra nézveIL6Az rs4719714 magasabb szintről számolt bereggeli és esti fáradtság és alvászavar.
Ráadásul ebben ugyanabbanmintában olyan egyének, akik homozigóták voltak a tumor nekrózis faktor-alfában található közös allélra (TNFA)Az rs1800629 magasabb szintű reggeli fáradtságról és alvászavarról számolt be(Aouizerat et al., 2009). Ugyanaz az egynukleotid polimorfizmus (SNP)TNFAvolta kimerültség tüneteivel és a magasabb C-reaktív fehérjeszinttel jár együtt a betegeknélkrónikus fáradtság szindróma (Jeanmonod, von Kanel, Maly és Fischer, 2004). Egy másik tanulmánybanamelyben a kutatók összehasonlították a fáradt (n= 11) és nem fáradt (n= 10) mellráktúlélők, nukleáris faktor kappa béta(NFKB)között kimutatták, hogy az átiratok megnövekedtekfáradt túlélők (Bower et al., 2011). A mellrák túlélőivel végzett kiterjedt tanulmányban azonbancsak egy a hét SNP közül öt citokin génben (azaz a C-reaktív fehérje[CRP]rs3091244)fáradtsággal járt együtt (Reinertsen et al., 2011).
Ebben a cikkben kibővítjük ezeket az eredményeket, és kiértékeljük, hogy vannak-e különbségek számos pro ésgyulladáscsökkentő citokin géneket azon résztvevők között, akiket ilyennek minősítettekalacsony és magas szintű reggeli és esti fáradtság.

VÁSÁROLJON CISTANCÉT A CFS-ÉRT
Mód
A tanulmány részleteit másutt publikálták (Aouizerat et al., 2009; Carney et al., 2011;Dhruva et al., 2012; Dunn et al., 2012; Miaskowski et al., 2010; Miaskowski et al., 2011). Ban benRöviden, a betegeket és családgondozóikat (FC-k) két sugárterápiából vették felegy átfogó rákközpontban és egy közösségi alapú onkológiában található osztályokprogram a betegek szimulációs látogatása idején.A betegek akkor vehettek részt a részvételen, ha életkoruk legalább 18 év; átvételét terveztékprimer vagy adjuváns sugárterápia négy rákdiagnózis (pl. emlő, prosztata,tüdő vagy agy); tudtak olvasni, írni és érteni angolul; írásban tájékoztattabeleegyezés; és a Karnofsky Performance Status (KPS) pontszáma 60-nál nagyobb vagy egyenlő.kizárták, ha áttétes betegségük volt, egynél több rákos diagnózisuk volt, vagy diagnosztizáltakalvászavar. A FC-k jogosultak voltak a részvételre, ha betöltötték a 18. életévüket; képesek voltakolvasni, írni és megérteni angolul; írásos beleegyezését adta; KPS-pontszáma nagyobb vagy egyenlő, mint60; együtt éltek a pácienssel, és nem diagnosztizáltak alvászavart.
Hangszerek
Demográfiai kérdőívet használtunk az életkorra, nemre, családi állapotra,iskolai végzettség, etnikai hovatartozás, foglalkoztatási státusz és számos társbetegség jelenlétekörülmények. Áttekintettük az orvosi feljegyzéseket is a betegségekkel és a kezeléssel kapcsolatos információk tekintetében.A Lee Fáradtság Skála (LFS), amelyet a jelen tanulmányban használtunk, 13 elemből áll.a fizikai fáradtság felmérésére tervezték (KA Lee, Hicks és Nino-Murcia, 1991). Teljes fáradtságA pontszámot a 13 elem átlagaként számítják ki, a magasabb pontszámok nagyobb fáradtságot jelezneksúlyossága. A résztvevőket arra kérik, hogy értékeljék az egyes tételeket az alapján, hogy „jelenleg” hogyan érzik magukat belül30 perc ébredés (reggeli fáradtság) és lefekvés előtt (esti fáradtság). Az LFSjól megalapozott érvényességgel és megbízhatósággal rendelkezik. Jelen tanulmányban a Cronbach-alfák aaz esti és reggeli fáradtság a felvételkor {{0}},96 és 0,95 volt a betegeknél és 0,95 és 0,96az FC-knél, ill.
A tanulmányt a University of Human Research Bizottsága hagyta jóváKalifornia, San Francisco és az Intézményi Ellenőrző Testület a második helyen. meghívtuk1 héttel a besugárzás megkezdése előtt részt kell venni a vizsgálatbanterápia (azaz szimulációs látogatás a sugárterápiás mérések elvégzésekor). Ha aFC jelen volt, egy kutatónővér elmagyarázta a vizsgálati protokollt a páciensnek és az FC-nek is,a jogosultság megállapításához, és írásos beleegyezést szereztek. FC-k, akik nem voltak jelentelefonon megkeresték részvételi szándékukat. Ezek az FC-k elkészültekaz otthoni felvételi eljárásokat. A résztvevők a beiratkozáskor teljesítették az LFS-t, 4 héta sugárkezelés megkezdése után, a sugárkezelés befejezésekor, valamint a 4., 8., 12.és 16 héttel a sugárterápia befejezése után (azaz hét értékelés 6 év feletthónapok).
Amint arról korábban beszámoltunk (Dhruva et al., 2013), három különböző látens osztályt azonosítottakreggeli és esti fáradtság. A jelen dokumentumban közölt jelölt génelemzések esetébena három reggeli fáradtsági osztályokat két csoportra bontották (azaz nagyon alacsony [32,5 százalék]szemben az Alacsony és Magas [67,5 százalék]), csakúgy, mint a három esti fáradtsági osztály (azaz alacsony [11,1 százalék]mérsékelt és magas [88,9 százalék]). Ennek a kategorizálásnak az az oka, hogy nagyon alacsonyáltalában a reggeli fáradtság és az esti fáradtság alacsony szintje várhatónépesség. Ez az extrém fenotípusú megközelítés hatékony stratégia a potenciál azonosításáratünetekkel vagy klinikai állapotokkal kapcsolatos jelölt gének (Li, Lewinger, Gauderman,Murcray és Conti, 2011).
A hiányzó adatok miatt nem történt korrekció. Ezért az egyes elemzésekhez tartozó kohorsz az volta csoportok között elérhető legnagyobb adatkészlettől függ. Ap-értéke < ,05 voltstatisztikailag szignifikánsnak tekinthető.
Gén szelekció -A gyulladást elősegítő citokinek elősegítik a szisztémás gyulladást éside tartozik az interferon-gamma (IFN ), IFN receptor 1 (IFN R1), IL-1R1, IL-2, IL-8, IL-17A,NFKB1, NFKB2 és TNF- . A gyulladásgátló citokinek elnyomják a pro-gyulladásos citokinek, köztük az IL-1R2, IL-4, IL-10 és az IL-13. Figyelem, az IFN 1, IL-1 , és az IL{0}} gyulladásgátló és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek (Seruga, Zhang, Bernstein ésTannock, 2008).
Vérvétel és genotipizálásA genomi dezoxiribonukleinsav (DNS) voltarchivált buffy coat-ból nyertük ki a PUREGene DNS Isolation System segítségével(Invitrogen, Carlsbad, CA). A 287 felvett résztvevő közül 253-tól sikerült DNS-t előállítanirésztvevők (azaz 168 beteg és 85 FC). A mintákat GoldenGate segítségével genotipizáltukgenotipizálási platformon (Illumina, San Diego, CA), és a GenomeStudio segítségével dolgozták fel(Illumina, San Diego, CA).
Egy nukleotid polimorfizmus (SNP) szelekció –kombinációját választottuk kiSNP-k és SNP-k címkézése az irodalom által elemzésekhez. Az SNP-k címkézése voltnyilvánosnak kell lennie (azaz ritka allélgyakoriságként nagyobb vagy egyenlő, mint 0.05) nyilvánosanadatbázisok. A megbízható genetikai asszociációs elemzések biztosítása érdekében minőségi munkát végeztünkszabályozza az SNP-k szűrését. SNP-k 95 százalék alatti hívásaránnyal vagy Hardy-Weinbergp-értékei< .001="" were="">Amint az a kiegészítő 1. táblázatban látható
Statisztikai elemzések-Az allél- és genotípus-gyakoriságokat gének határozták megszámolás. A Hardy-Weinberg egyensúlyt a Chi-négyzet vagy a Fisher-féle egzakt segítségével határoztuk megtesztek. A kapcsolódási egyensúlyhiány mérései (LD; azaz D' ésr2) alapján számították kia résztvevők genotípusait Haploview-val
4.2. Az LD alapú haplotípus blokk meghatározása alapulta D' konfidencia intervallumon (Gabriel et al., 2002)
nem végeztek kiigazításokat a többszöri teszteléshez. Ezenkívül jelentős SNP-ket azonosítottak aa kétváltozós elemzéseket tovább értékeltük regressziós elemzésekkel, amelyek kontrollálták aa fenotípusos jellemzők különbségei, a populáció miatti esetleges zavaró tényezőkrétegződés, és más SNP-k/haplotípusok variációi ugyanazon a génen belül. Csak azokAzok az SNP-k, amelyek szignifikánsak maradtak, bekerültek az eredmények végső bemutatásába.Ezért a jelentett jelentős független társulások valószínűleg nem kizárólag ennek köszönhetőkvéletlen. A kiigazítatlan asszociációkat minden olyan SNP esetében jelentették, amely megfelel a minőség-ellenőrzési kritériumoknakkiegészítő 1. táblázat, amely lehetővé teszi a későbbi összehasonlításokat és metaanalíziseket.
Eredmények
A résztvevők jellemzői
Fenotípusos különbségek a reggeli fáradtság osztályai között
Jelölt génelemzések a reggeli fáradtság órákhoz
Az öt SNP közül, amelyek szignifikánsan különböztek a két reggeli fáradtság osztályai között(1. kiegészítő táblázat), egy génben két asszociáció szignifikáns maradt atöbbváltozós regressziós elemzések (pl.TNFArs1800629,TNFArs3093662). Mindkét SNP esetébenegy domináns modell illik a legjobban az adatokhoz (mindkettőp = 0.006).

A jelölt gének regressziós elemzése a reggeli fáradtság órákhoz
Fenotípusos különbségek az esti fáradtság osztályai között
Jelölt génelemzések az esti fáradtság órákhoz
A jelölt gének regressziós elemzése az esti fáradtság osztályokra







