Hemizigóta funkcióvesztés a CLCN5-ben, amely végstádiumú vesebetegséget okoz horpadt betegség fenotípus nélkül

ABSZTRAKTAz 1-es típusú horpadásos betegség gyanúja a kis molekulatömegű (LMW) proteinuria, hypercalciuria és az alábbiak legalább egyikének teljes fenotípusa esetén:nephrocalcinosis, nefrolithiasis, hematuria, hypophosphataemia illkrónikus vesebetegség(CKD). Bemutatunk két testvért, akik bemutatták aCKDegyedül. Tipikus klinikai tünetek hiányában az LMW proteinuria és hypercalciuria további értékelésére nem került sor. A teljes genom szekvenálása hemizigóta funkcióvesztést mutatott ki a klorid feszültségfüggő 5-ös csatornában (CLCN5)összhangban van a Dent betegséggel. Ezért mérlegelni kell a horpadásos betegséget azoknál a betegeknél, akiknek fenotípusa nem teljes, beleértve a megmagyarázhatatlan CKD-t is.

Kulcsszavak:krónikus vesebetegség, CLCN5, horpadásbetegség,nephrocalcinosis, nefrolithiasis

KATTINTSON IDE, HOGY NÖVÉNYBETEGSÉGEKET SZEREZZE MEG FOGAZATRA ÉS CKD-RE

BEVEZETÉS

Az 1-es típusú horpadt betegség egy X-hez kötött rendellenesség, amely elsősorban a férfiakat érinti, és a klorid feszültségfüggő 5-ös csatornában (CLCN5) okozati mutációkkal rendelkezik, ami proximális vesetubulus diszfunkciót eredményez. A rutin molekuláris genetikai diagnózisokat megelőzően a Dent-betegséget teljes fenotípusú szindrómaként diagnosztizálták a betegekben. Hagyományosan azt gyanítják, hogy magas szintű alacsony molekulatömegű (LMW) proteinuria, hypercalciuria, valamint a következők legalább egyike: nephrocalcinosis, nephrolithiasis, haematuria, hypophosphataemia vagy krónikus vesebetegség (CKD) [1].

ESETJELENTÉS TESTVÉR

1 Egy 23-éves férfi végstádiumú vesebetegségben (ESKD) szenvedett (szérum kreatinin 1246 μmol/L) (lásd 1. táblázat). A vizeletvizsgálat +1 vért és +3 fehérjét mutatott. Az ultrahang kétoldali kis veséket mutatott ki több cisztával, de nem nephrocalcinosis vagy nephrolithiasis. Folyamatos ambuláns peritoneális dialízist (CAPD) kezdett, amit veseátültetés követett. A másodlagos hyperparathyreosis összefüggésében izom-csontrendszeri fájdalomra panaszkodott, amely 26 éves korában a mellékpajzsmirigy-eltávolítással javult. 41 éves korában hasi/kismedencei CT-vizsgálaton esett át, amely atrófiás, meszesedett, natív veséket mutatott ki, amelyek több cisztát tartalmaztak, és tünetmentes 2 mm-es fogkő található a pólus közepén lévő kehelyben.

ESETJELENTÉS TESTVÉR

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3 g/l). A vese biopszia 2/10 glomerulusokat mutatott ki globális szklerózissal. Foltos tubuláris atrófia és foltos intersticiális fibrózis volt megfigyelhető, a tubuláris alapmembrán időnkénti megvastagodásával. Számos hialin gipsz volt látható a tubuláris lumenben. Az immunfluoreszcencia negatív volt, és nem volt bizonyíték a nephrocalcinosisra. CKD-je előrehaladt, és veseátültetést kapott. A vese, a húgycső és a hólyag sima röntgenfelvétele nem jelentett látható fogköveket, és diffúz osteoscleroticus csontokat mutatott ki, amelyekről úgy gondolják, hogy a hyperparathyreosishoz kapcsolódnak. 24 évesen mellékpajzsmirigy-eltávolításon esett át.

The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>T; p.Arg417Ter) jelentett vissza a projekt klinikai csővezetékén (lásd Kiegészítő adatok). Ezt a Wessexi Regionális Genetikai Laboratóriumban végzett Sanger-szekvenálás is megerősítette. Ez a variáns hiányzik a genom aggregációs adatbázisból (gnomAD), és korábban nem számoltak be róla az irodalomban. A változatot patogénnek minősítették az American College of Medical Genetics irányelvei szerint.

VITA

A Dent-betegség jellemzője az LMW proteinuria (az esetek 99–100%-ában jelen van), amely a proximális tubuláris diszfunkció eredménye, és a betegség lefolyásának korai szakaszában jelentkezik [2, 3]. Mindazonáltal csak a betegek kisebb részénél (körülbelül 10%) fordul elő teljes Fanconi-szindróma foszfaturiával, aminoaciduriával és glikozuriával, valamint osteomalaciával vagy angolkórral [3]. Az LMW proteinuriát ebben a családban nem vizsgálták, mivel nem volt Fanconi-szindróma klinikai gyanúja. Dent betegségben is gyakori a hypercalciuria (∼92%–100%) [3]. Ezzel szemben a nephrocalcinosis (42%) és a nephrolithiasis (32%) kevésbé gyakori, jelentős családon belüli és családon belüli variabilitás mellett [1, 3]. Ennek a családnak a kórtörténetében nem szerepelt nephrolithiasis vagy nephrocalcinosis, és nem volt bizonyíték a hypophosphataemiára. Ezért a vizelet kalcium elemzését nem végezték el.

A testvérek 21 és 23 éves korukra elérték az ESKD-t, klinikailag nyilvánvaló nephrocalcinosis nélkül. Ez összhangban van a 108 betegből álló csoporttal, amely nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a CKD progressziója és a nephrocalcinosis jelenlétében [3]. A két testvér vesebiopsziája, bár nem specifikus bizonyos glomerulosclerosisban, valamint krónikus tubulointerstitialis fibrózisban és atrófiában, többszörös hialinréteget tárt fel, amely összhangban van az 1. típusú Dent-betegség korábbi jelentéseivel [4].

A similar nonsense variant (c.1039C>T p.Arg347Ter) korábban enyhe fenotípusúakról számoltak be, köztük egy 7-éves japán LMW proteinuriával és normális vesefunkcióval [2]. Egy 4-éves törökországi gyermeknek ugyanaz a p.Arg347Ter mutációja volt hasonló fenotípussal, amellett, hogy egy Bartter-szerű szindrómát (hipokalémiás metabolikus alkalózist és másodlagos hyperren inaemiás hiperaldoszteronizmust) nem írtak le a Dent-betegségben [5]. Ez utóbbi jellemzők összeegyeztethetők a két testvérével, akiknek hipokalémiája volt, amely kiegészítést igényel

Ezek az esetek arra utalnak, hogy a Dent-betegséget nem csak a teljes fenotípusú betegeknél kell figyelembe venni, hanem a részleges vagy atipikus fenotípusú betegeknél is, beleértve az izolált, megmagyarázhatatlan CKD-t is.

KIEGÉSZÍTŐ ADATOK A kiegészítő adatok a ckj online címen érhetők el.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a kutatást a 100,000 Genomes Project által generált adatokhoz és megállapításokhoz való hozzáférés tette lehetővé. A 100,000 Genomes Projectet a Genomics England Limited (az Egészségügyi és Szociális Gondozási Minisztérium 100%-os tulajdonában lévő vállalat) kezeli. A 100,000 Genomes Projectet a National Institute for Health Research és az NHS England finanszírozza. A Wellcome Trust, a Cancer Research UK és a Medical Research Council szintén finanszírozta a kutatási infrastruktúrát. A 100,000 Genomes Project a betegek által biztosított és az Országos Egészségügyi Szolgálat által gyűjtött adatokat használja fel gondozásuk és támogatásuk részeként. A National Genomics Research and Healthcare Knowledgebase v5, Genomics England.

IRODALOM

1. Devuyst O, Thakker R. V. Dent-kór.Orphanet J Ritka Dis2010; 5: 28 

2. Akuta N, Lloyd SE, Igarashi Tet al.A CLCN5 mutációiJapán gyermekek idiopátiás alacsony molekulatömegű proteinuriában, hypercalciuria és nephrocalcinosis.Kidney Int1997; 52: 911–916

3. Blanchard A, Curis E, Guyon-Roger Tet al.Megfigyelésegy nagy Dent betegség kohorsz.Kidney Int2016; 90: 430–439 

4. Moulin P, Igarashi T, Van Der Smissen Pet al.Megváltozott polaritásés H kifejezése+-ATPáz ultrastrukturális nélkülDent-betegségben szenvedő betegek veséjében bekövetkező változások.Kidney Int2003; 63: 1285–1295

5. Besbas N, Ozaltin F, Jeck Net al.CLCN5 mutáció (R347X) társulhypokalaemiás metabolikus alkalózissal egy törökbengyermek: A Dent-kór szokatlan megjelenése.Nephrol tárcsaTranszplantáció2005; 20: 1476–1479

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop