Az extinkciós memória javítása az újraaktiválást célzó farmakológiai és viselkedési beavatkozásokkal

További információ:ali.ma@wecistanche.com

A kihalás fokozásamemóriareaktiválását célzó farmakológiai és viselkedési beavatkozásokkal

Josué Haubrich, Adriano Machado, Flávia Zacouteguy Boos, Ana P. Crestani, Rodrigo O. Sierra, Lucas de Oliveira Alvares és Jorge A. Quillfeldt

A kihalás olyan új tanulási folyamat, amely gátolja a korábban megszerzett emlékek kifejezését. Bár átmenetileg hatásos, a kihalás nem törli el az eredeti félelem-asszociációt. Mivel a kihalás nyoma idővel elhalványul, az eredetimemóriafeltámadhat. Másrészt, erősítő hatást több rekonszolidációs tanulmány is leírt, különböző viselkedési és farmakológiai manipulációkat alkalmazva. Annak érdekében, hogy megtudjuk, megerősíthető-e az extinkciós memória reaktiváción alapuló beavatkozásokkal a kontextuális félelem-kondicionáló feladatban, a spontán felépülés klasszikus jelenségének megismétlésével kezdtük, hogy megmutassuk, hogy a rövid ismételt expozíciós alkalmak megakadályozhatják a kihalás nyomának idővel történő bomlását. hosszan tartó út. Ez a félelemcsillapítás az L-típusú kalciumcsatornáktól és a fehérjeszintézistől egyaránt függ, ami a reaktiváció által kiváltott erősítő hatás mögött rekonszolidációs folyamatra utal. Az extinkciós nyom arra is érzékeny volt, hogy az a. reaktiválás utáni infúzióval fokozódjonmemória-fokozó gyógyszer (NaB), amely a félelem gyors visszaszerzését (megtakarítás) is képes volt megakadályozni. Ezek az eredmények olyan új, újraaktiváláson alapuló megközelítésekre mutatnak rá, amelyek képesek megerősíteni a kihalási memóriát, hogy elősegítsék annak fennmaradását. A kihalás és az újrakonszolidáció közötti konstruktív kölcsönhatások ígéretes új megközelítést jelenthetnek a félelemmel kapcsolatos rendellenességek kezelésében.

Kattintson a Cistanche és Cistanches elemre a memóriaért

memóriaA visszakeresés dinamikus jelenség, amely megfelelő feltételek mellett két különböző folyamatot indíthat el, az újrakonszolidációt vagy a kihalást. Egy rövid visszakeresést követően ugyanabban a képzési kontextusban egy korábban konszolidáltmemórialabilis állapotba kerülhet, amihez de novo fehérjeszintézis szükséges az újrastabilizálódáshoz és fennmaradáshoz, ezt a folyamatot rekonszolidációnak nevezik1. A hosszan tartó, nem megerősített visszakeresési munkamenetek azonban kihalást okozhatnak2. Bár a félelememlékek újrakonszolidációját alaposan tanulmányozták3, 4, eddig nagyon kevés tanulmány vizsgálta annak lehetőségét, hogy a kihalási nyomok a visszakeresést követően újra konszolidáción mennek keresztül5–7, és lehetséges kimenetelei és klinikai alkalmazásai jelenleg még nem vizsgáltak8.

Az extinkció csökkenti a kondicionált válaszokat egy olyan folyamaton keresztül, amely egy új gátlószer megszilárdulását vonja maga utánmemória; úgy gondolják, hogy ez nem az eredeti nyomok elsajátítása vagy törlése9, 10. Az extinkción alapuló terápiákat gyakran alkalmazzák a félelemmel összefüggő rendellenességekben, például a poszttraumás stressz-zavarban szenvedő betegek averzív reakcióinak megakadályozására11, 12. Annak ellenére, hogy hatékony beavatkozás, a visszaesés A félelem tüneteiről gyakran beszámolnak13, ami azt mutatja, hogy az erős félelememlékekhez képest a kihalás kevésbé tartós és hajlamos a bomlásra. A félelemreakciók könnyen helyreállhatnak számos visszaesési folyamat következtében, mint például a spontán felépülés, a visszaállítás, a megújulás és a gyors újraszerzés14, 15. Ennek megfelelően nagyon fontos, hogy jobb megközelítéseket találjunk a kihalás erejének és perzisztenciájának fokozására.

Annak ellenére, hogy mind az újrakonszolidációt, mind a kihalást a visszakeresés váltja ki, ezek különálló folyamatok. Viselkedési szempontból az újrakonszolidációt általában a kondicionált ingernek (CS) való rövid expozícióval hajtják végre, míg a kioltáshoz hosszabb ingerekre van szükség. Ezenkívül a rekonszolidáció indukálását más kontextuális és kognitív tényezők is módosítják, amelyeket együttesen határfeltételeknek neveznek16. A CS-nek való kitettség időtartamának változtatásával az anamnesztikus szer szelektíven rontja vagy az eredeti nyom újrakonszolidációját, vagy a konszolidációt.

Pszichobiológiai és Neuroszámítási Laboratórium és Neurobiológia ofmemórialabor. Neurosciences Graduate Program, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, PortoAlegre, Brazília. A levelezést és az anyagok iránti kérelmeket a kihalási nyomok JH-nak (e-mail: biohaubrich@gmail.com) vagy JAQ-nak (e-mail: quillfe@ufrgs.br) kell címezni17–23. Az a tény, hogy a két folyamat nem egyidejűleg megy végbe, nyomdominancia-hatásra utal, mivel a domináns nyom lesz az első, ha nem az egyetlen, amelyet bármilyen interferencia érint. Nyomdominancia akkor is előfordul, ha a korábban megszilárdult félelem és kihalás nyomai együtt léteznek, befolyásolva azok visszakeresését. Ilyen körülmények között a CS-nek való újbóli expozíció, amely potenciálisan mind a félelem, mind a kihalási nyomokat aktiválhatja, a domináns memória kifejeződését és a másik gátlását eredményezi2. Ahogy fentebb tárgyaltuk, kezdetben a kihalás az uralkodó, és könnyen elnyomja a félelmet. Idővel azonban az eredeti félelem nyoma a kihalás által legyőzi a gátlást, és ismét dominánsan kifejeződik14. Ezenkívül kettős disszociáció van a két folyamat között olyan molekuláris markerek tekintetében, mint a Zif26824, calcineurin19, 25 és BDNF26, ami azt jelzi, hogy a két folyamat nem megy végbe párhuzamosan.

Gyakran felmerül, hogy a rekonszolidáció mögötti destabilizációs-restabilizációs folyamat funkcionális szerepe az, hogymemóriafrissíteni, hogy megőrizze prediktív és adaptív relevanciáját3, 27–29. Például,memóriaa tartalom újszerű információk beépítésével frissíthető30–34. Emellett számos tanulmány beszámolt arról, hogy az újrakonszolidáció közvetíthetmemóriaaz averzív élmények fokozása és erősítése30, 35–39, valamint a memória csillapítása (kioltás nélkül)34, 40 . Érdekes módon vannak olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy egyes feladatokban a rekonszolidáció csak akkor történik meg, ha az emlékezet még nincs aszimptotikus szinten41–43, ami tovább hangsúlyozza az emléknyom erősítésében betöltött szerepét. Egyelőre azonban nem ismert, hogy egy konszolidált kihalási nyom módosítható-e újrakonszolidációval.

A rekonszolidáció ablakot nyithat, amely lehetővé teszi az újraaktivált farmakológiai modulációjátmemória. Ez párhuzamos lenne azokkal a klasszikus kísérletekkel, amelyekben az amnesztiás szerek reaktiválás utáni infúziója rontja a memóriát1, vagy legalábbis hatékonyan csökkenti a félelemreakciókat a fóbiákban44. Ezenkívül a rekonszolidációt elősegítő, újraaktiválás utáni beavatkozások fokozott teljesítményhez vezethetnek45–47. Ennélfogva az ablakban beadott specifikus vegyületekmemóriaAz újrakonszolidáció során tapasztalható labilitás lehetővé teszi a pozitív vagy negatív modulációtmemóriaerő.

Tekintettel klinikai jelentőségére, jelentős érdeklődés mutatkozik hatékonyabb kihaláson alapuló megközelítések kidolgozása iránt48. A kihalási emlékek hatékonyak a félelemreakciók átmeneti elnyomásában, de a félelem könnyen visszatér2. Abból adódóan, hogy a visszakeresés által vezérelt újrakonszolidációs folyamat oda vezethetmemóriaviselkedési30, 35-39 vagy farmakológiai45-47 erősödését feltételezzük, hogy ha kihalás történikmemóriareaktiválódik, rekonszolidációs folyamaton mehet keresztül, és viselkedési és farmakológiai beavatkozások pozitívan módosíthatják, ami megnövekedett rezisztenciát eredményez a visszaeséssel szemben.

Ennek igazolására értékeltük a kondicionált kontextusnak való rövid ismételt expozíció hatását olyan állatoknál, amelyeket korábban kontextuális félelem kondicionálásra (CFC) képeztek ki, és kihaltak. Azt találtuk, hogy a spontán felépülést 2 héttel a kihalás után figyelték meg, de az időszakos újraaktiválási alkalmak legalább 4 héttel késleltették a félelem nyomainak újjáéledését. Kimutatták, hogy ez a hatás az L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornáktól (L-VGCC) függ, és egy nappal az extinkciós szakasz utáni újraaktiválásról kimutatták, hogy az extinkciós nyom átmenetileg labilissá válik, fehérjeszintézis-függő módon. Összességében az adatok erősen arra utalnak, hogy a kihalási nyomra ható újrakonszolidációs folyamat zajlik. Ezenkívül a félelem gyors visszaszerzésének vizsgálatára alkalmazott protokollban – egy másik kihalás utáni relapszus folyamat49 - a nátrium-butirát (NaB) egyszeri reaktiválás utáni infúziója, egy HDAC-gátló, amely pozitívan szabályozza az idegsejtek plaszticitását50, képes volt fokozni a kihalásmemóriaa félelem felépülésének ellenállásáig. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a kihalási nyomot hatékonyan meg lehet erősíteni reaktiváláson alapuló beavatkozásokkal.

1. kísérlet: Kihalásmemóriacsak átmenetileg gátolja a félelem kifejezését. A kihalás olyan új tanulás, amely átmenetileg elnyomja a korábban megszerzettetmemória. Így a kihalás után két ellentétes emlék létezik egymás mellett, és verseng a kifejezésért. Kezdetben a kihalási memória dominál a félelem nyomával szemben, és így képes gátolni annak kifejeződését. Ez az elnyomás azonban nem állandó. Az idő múlásával a félelemmemória legyőzi a kihalás gátlását, és visszatérnek az averzív viselkedési reakciók. Ezt a folyamatot spontán gyógyulásnak nevezik15. Először is felmértük a spontán gyógyulás időbeli profilját a CFC protokollunkban. Ennek megfelelően az állatok félelmetes állapotba kerültek, és 24 órával később kioltási kiképzésen estek át. Másnap egy tesztet végeztek az extinkció megtartásának értékelésére. Egy második tesztet 7, 14, 21 vagy 28 nappal később végeztünk a spontán gyógyulás értékelésére (1A. ábra).

Az extinkciós folyamat során a fagyási szintek idővel csökkentek az összes csoportban, ami a kihalás megszerzésére utal (ismételt mérések ANOVA, F(5,140)=13.625, P=0.001; 1B. ábra) . Az 1. tesztben az állatok alacsony fagyasztási szintet mutattak, ami a kihalás megtartását jelzi (1C. ábra). A spontán gyógyulás értékeléséhez az 1. és a 2. teszt teljesítményét egy ismételt mérésű ANOVA-val hasonlították össze, amely jelentős csoport x munkamenet interakciót mutatott ki (Ismételt mérések ANOVA, F(3,27)=8.085, P { {18}}.0005). Tukey post-hoc vizsgálata azt mutatta, hogy csak azokban a csoportokban volt szignifikáns helyreállás a félelemreakciókban, ahol a 2. tesztet az 1. teszt után 21 (P=0,013) vagy 28 nappal (P=0,0002) végezték el. de nem korábban (7 nap: P=0.999; 14 nap: P=0.969; 1C. ábra).

Az eredmények illusztrálják a félelem jól leírt15 időfüggő spontán felépülésétmemóriaa kihalást követően. Protokollunk szerint a kihalási memória legalább 14 napig elnyomja a félelemre adott válaszokat. 14 nap elteltével a félelem spontán felépülése megtörténhet. Ennélfogva, bár kezdetben domináns, a kihalási memória idővel hanyatlik, lehetővé téve a félelem kifejezésének újjáéledését.

2. kísérlet: A kihalási nyom időszakos újraaktiválása késlelteti annak időfüggő bomlását (spontán felépülést). Az 1. kísérletben azt találtuk, hogy kezdetben a kihalási memória dominál az averzívvel szembenmemórianyomon követni, megakadályozva annak kifejezését. Ez a hatás elhalványul a későbbi időpontokban, amikor a kihalás már nem képes elnyomni a félelem kifejezését. A jelentések szerint az újraaktiválási munkamenetek amemóriaerősödik30, 36, 39. Mivel a kihalás nyoma idővel bomlik, azt jósoltuk, hogy újraaktiválása esetleg megerősödését eredményezi, ezáltal fokozza kitartását és képességét, hogy távoli időpontokban elnyomja a félelmet.

1. ábra Kihalásmemórianem képes tartósan elnyomni a félelmet. (A) A kísérleti eljárások sematikus ábrázolása. A félelem állapotú patkányokat 30-perces kioltási eljárásnak vetették alá, és 24 órával később tesztelték őket. A második tesztet 7, 14, 21 vagy 28 nappal az 1. teszt után végezték el (N=6 /9 csoportonként). (B) Fagypontok a kioltási folyamatok során. (C) Fagyásszint a vizsgálatok során. (*) Jelentős különbség az 1. és 2. teszt között (P<0.05, repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

Ennek megfelelően a félelemhez kötött patkányok kihalási tréningen estek át, 1 nappal később tesztelték, majd 28 nappal később újra tesztelték a spontán gyógyulás szempontjából. A teszt és az újrateszt közötti időszakban az állatok egy csoportja 3-perces újraaktiváláson esett át az 1. tesztet követő 7., 14. és 21. napon (Reaktivációs csoport), vagy az otthoni ketrecükben maradt (kontrollcsoport; 2A. ábra). . Egy további csoportot alávetettek az újraaktiválási üléseknek, de nem végeztek kioltási tréninget (nincs kioltás plusz újraaktiválási csoport). Az újraaktiválások közötti 7-napos intervallumot azért választottuk, mert ebben az időpontban a kihalás még mindig erőteljesen kifejeződik (1. kísérlet).

Az extinkciós tréning során az állatok a félelemreakciók időtől függő csökkenését mutatták (F(5,110)=30.516, P=0.001; 2B. ábra). Az 1. tesztben szignifikáns különbség volt a csoportok között (F(2,28)=8.11, P=0.002; 2C. ábra). Tukey post-hoc vizsgálata azt mutatta, hogy a Kontroll és az Újraaktiválás csoportok hasonló fagyasztási szintet mutattak (P=0.915), és mindkettő alacsonyabb fagyást mutatott, mint a Nincs extinction plus reactivation csoport (P=0.007 és P { {21}}.001). Az újraaktiválási munkamenetek során az ismételt mérésű ANOVA szignifikáns különbséget mutatott az újraaktiválás és a kioltás nélkül plusz reaktivációs csoportok között (F(1,19)=46.63, P=0.0001), és a munkamenet hatása nélkül (F). (2,38)=2.28, P=0.116) sem csoport x munkamenet interakció (F(2,38)=1.00, P=0.376 2D ábra). Az 1. és a 2. teszt összehasonlítása szignifikáns csoport x munkamenet interakciót mutatott ki (ismételt mérések ANOVA, F(2,28)=3.89, P=0.03). Tukey'spost-hoc kimutatta, hogy a félelem a Reaktivációs csoportban és a Nincs kihalás plusz reaktiválás csoportban nem változott az 1. tesztről a 2. tesztre (P=0.844), de a kontrollcsoportban szignifikánsan felépült a félelem. (P=0.02). Fontos, hogy a Reaktivációs csoport lefagyása alacsonyabb volt, mint az összes többinél a 2. tesztben (Reaktiválás x Kontroll: P=0.007; Újraaktiválás x Nincs kihalás plusz újraaktiválás: P=0.0001; 2E. ábra). Ez azt mutatja, hogy az újraaktiválás erősítette a kihalástmemóriaés így megakadályozta a félelem felépülését egy távoli időpontban. Nevezetesen, ebben a protokollban az újraaktiválási munkamenetek önmagukban nem voltak hatással a félelem szintjére, amikor nem történt kihalási tanulás.

Kísérlet 3 - Az újraaktiválás által kiváltott kihalás erősödése az L-VGCC-től függ. Az újrakonszolidáció előidézése érdekébenmemóriaújra aktiválni kell és labilis állapotba kell lépni. Korábbi munkák kimutatták, hogy a reaktiváció során a típusú feszültségfüggő kalciumcsatornák (L-VGCC) aktiválása szükséges a destabilizációhoz, ezek nimodipin általi blokkolása pedig megakadályozza a rekonszolidációt51. Az L-VGCC szerepének felmérése érdekében az extinkció reaktiváció által kiváltott erősödésében megismételtük az utolsó kísérlet kísérleti tervét, és nimodipint adtunk be az újraaktiválás előtt (3A. ábra).

Az extinkciós tréning során az állatok a félelemreakciók időfüggő csökkenését mutatták (F(5,125)=13.55, P=0.001; 3B. ábra). Az 1. tesztben a Vehicle és Nimodipin csoportba tartozó állatok ugyanolyan alacsony fagyasztási szintet mutattak (Student-t-teszt; t(25)=0.510, P=0.615; 3C. ábra). A reaktivációs munkamenetek során jelentős csoport x munkamenet interakció volt (F(2,50)=7.863, P=0,001; 3D. ábra) a nimodipinnel kezelt állatokkal. növelte a félelmet a munkamenetek során (P=0,004), míg a félelemkifejezésben nem volt változás a hordozóval kezelt patkányokban (P=0,983).

A második tesztben a nimodipinnel kezelt patkányok magasabb fagyasztási szintet mutattak, mint a kontrollok (t(25)=5.44, P=0.0001; 3E. ábra). A két tesztmunka teljesítményét összehasonlítva az ismételt mérésű ANOVA szignifikáns csoport és munkamenet interakciót talált (F(1,20)=7.75, P=0.006). Tukey spost-vizsgálata kimutatta, hogy a nimodipinnel kezelt állatok teljesítménye a 2. tesztben magasabb volt, mint az összes többi csoport és ülés teljesítménye (P < 0,001).="" ez="" azt="" mutatja,="" hogy="" az="" extinkció="" reaktivációkkal="" történő="" fokozásához="" l-vgcc="" aktiválása="">

4. kísérlet: Egyetlen extinkciós nyom újraaktiválása fehérjeszintézis-érzékeny ablakot nyit meg. Az újraaktiválást követőenmemóriaolyan fázison mehet keresztül, amely megköveteli a de novo fehérjeszintézis újraszilárdítását és fennmaradását. Így ebben a labilis állapotban érzékeny a fehérjeszintézis-gátlók általi megzavarására1. A korábbi munkák során kimutatták, hogy a kihalásmemóriaérzékeny az újrakonszolidációra

2. ábra: Az időszakos újraaktiválások megakadályozzák a kihalás spontán felépülésétmemória. (A) A kísérleti eljárások sematikus ábrázolása. A félelem állapotú patkányokat 30-perces kioltási eljárásnak vetették alá, vagy otthoni ketrecükben maradtak (Nincs kihalás plusz Reaktiválási csoport: N=7). A következő napon tesztet végeztek, 28 nappal később pedig ismételt tesztet. A tesztek közötti intervallumban az állatok az 1. tesztet követő 7., 14. és 21. napon 3-perccel reaktiválódtak, vagy az otthoni ketrecükben maradtak (Kihalás plusz Reaktiválás nélküli csoport: N=10; Kihalás plusz Reaktiválás csoport: N=14). (B) Fagypontok a kioltási folyamatok során. (C) Fagypontok a vizsgálat során. (D) Fagypontok az újraaktiválás során. (E) Fagypontok az újrateszt során. (*) Jelentős különbségek a csoportok között (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

az újraaktiválás utáni interferenciák által okozott zavar a gátló elkerülési paradigmában5, 6. A korábbi kísérletekben az újraexponálási munkamenetek alkalmazása után itt értékeltük, hogy ezek az újraexpozíciók valóban olyan reaktivációs munkamenetek-e, amelyek magukban foglalják a fehérjeszintézis toborzását. Ennek megfelelően az állatokat félelem-kondicionálta, és másnap egy csoport kioltási tréningen esett át (kihalási csoport), míg mások az otthoni ketrecükben maradtak (kihalási csoport). A kiképzés utáni 2. napon minden állaton átesett egy rövid, 3 perces újraaktiválás, majd közvetlenül azután beadtuk a fehérjeszintézis-gátló cikloheximidet (CHX) vagy annak hordozóját. A következő napon az állatokat teszteltük (4A. ábra).

Az extinkciós munkamenet során egy ismételt mérésű ANOVA extinkciószerzést mutatott ki (F(5,75)=24.08, P=0.001; 4B. ábra). Az újraaktiválás során egy kétirányú ANOVA azt mutatta, hogy az állatok, amelyek korábban kihaltak, alacsonyabb fagyasztási szintet mutattak, mint a nem extinkciós csoportok (F(1,43)=23.32, P=0). 001; 4C. ábra). A teszt során a kétirányú ANOVA szignifikáns csoport x gyógyszer kölcsönhatást mutatott ki (F(1,43)=22.64, P=0.001). Tukey spost-hoc feltárta, hogy a cikloheximiddel kezelt állatok a kihalásmentes csoportban alacsonyabb fagyasztási szintet mutattak, mint a vivőanyaggal kezeltek (P=0.01), ami arra utal, hogy félnek.memóriasérült volt. A kihalási csoportban

3. ábra. Az extinkció reaktiváció által kiváltott erősödése L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornákon alapul. (A) A kísérleti eljárások sematikus ábrázolása. A félelem állapotú patkányokat 30-perces kioltási eljárásnak vetették alá. Másnap tesztet végeztek, 28 nappal később pedig ismételt tesztet. A tesztek közötti időszakban az állatok az 1. tesztet követő 7., 14. és 21. napon 3-perccel reaktiválódtak. A nimodipint (N=15) vagy hordozóját (N=12) sc. beadva 30 perccel minden újraaktiválás előtt (B) Fagyásszint az extinkciós szakasz során. (C) Fagypontok a vizsgálat során. (D) Fagypontok az újraaktiválás során. (E) Fagypontok az újrateszt során. (*) Jelentős különbségek a csoportok között (P<0.05, two-way="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="" test).="" chx-treated="" animals="" showed="" higher="" freezing="" levels="" than="" vehicle-treated="" ones="" (p="0.001)," indicating="" that="" extinction="">memóriamegzavarták.

Ennek megfelelően, ha nem végeztek kioltási tréninget, a félelem nyomát az újraaktiválás destabilizálja, és a CHX megzavarja. Amikor a kihalás és a félelem emlékei együtt léteznek, nyomdominancia hatás és kihalás következik bememóriaaz, amely destabilizálódik, és a de novo fehérjeszintézis fennmaradásához szükséges. Ez a megállapítás azt mutatja, hogy az extinkciós nyomot hatékonyan újraaktiválták, ami arra utal, hogy a rekonszolidáció az a mechanizmus, amely közvetíti az extinkciós memória erősödését.

5. kísérlet – Egy másik extinction trace relapsus folyamat, a Rapid Reacquisition, gyógyszeresen visszatartható egy utóreaktivációs kezeléssel. Beszámoltak arról, hogy a rekonszolidáció fokozható olyan vegyületek reaktiválás utáni beadásával, mint a HDAC-inhibitorok, ami hosszabb távon növeli a reaktiváció utáni teljesítményt.memóriateszt45, 52–54. Itt azt kérdeztük, hogy az extinkció pozitívan modulálható-e a HDAC-gátló nátrium-butiráttal (NaB) végzett reaktiválás utáni kezeléssel. Ezért egy olyan helyreállítási protokollt alkalmaztunk, amely lehetővé teszi a félelem erősségének és a kihalási memória relatív változásainak detektálását a félelem újraszerzésének aránya szerint. Például általában a szokásos kioltási eljárásokat követően az újraszerzés gyors32, 34, de bizonyos körülmények között lassú lehet, mint például kiterjedt kioltási tanulás vagy gyenge kezdeti kondicionálás14.

A rettegésben kondicionált patkányok kioltási tréningen és 24 órával később újraaktiváláson estek át. Közvetlenül az újraaktiválás után NaB-t vagy vivőanyagát infundáltuk (ip). A következő négy napon az állatokat vegyes tesztelésnek és gyenge helyreállítási eljárásnak vetették alá, hogy felmérjék a félelem visszaszerzését. Minden ülés egy 4 perces tesztből állt, amelyet egy gyenge lábrázkódás követett, és egy további 30 másodperces periódus a dobozban (5A. ábra). A kihalási tréning során állatokat mutattak be

4. ábra Kihalásmemóriareaktiválása után de novo fehérjeszintézist igényel, hogy fennmaradjon. (A) A kísérleti eljárások sematikus ábrázolása. A félelem állapotú patkányokat 30-perces kioltási eljárásnak vetették alá, vagy az otthoni ketrecükben maradtak. 7 nappal később egy újraaktiválást végeztek, majd másnap egy tesztet. Közvetlenül az újraaktiválás után az állatok intraperitoneális cikloheximid infúziót kaptak (Kihalási csoport: N=10; Nem extinkciós csoport: N=14) vagy hordozója (Extinkciós csoport: N=9; Kioltásmentes csoport: N=11). (B) Fagypontok az extinction során. (C) Fagypontok az újraaktiválás során. (D) Fagypontok a tesztek során. (*) Jelentős különbségek a csoportok között (P<0.05, repeated-measures="" or="" two-way="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

a félelemreakciók időfüggő csökkenése (F(5,110)=32.89, P=0.001; 5B. ábra). Az újraaktiváláskor nem volt különbség a később NaB-vel vagy Veh-vel infundált csoportok között (t(22)=0.59, P=0.56; 5C. ábra). A 4 tesztmunka során (gyenge kondicionálással végződve, amelynek hatását a következő tesztben elemeztük; 5D. ábra) az ismételt ANOVA mérések szignifikáns gyógyszer x munkamenet interakciót jeleztek (F(3,66)=4.82). , P=0.004). Tukey post-hoc vizsgálata feltárta, hogy az első teszt során a Veh és a NaB csoportok fagyási szintje egyenlő volt (P=0,99). Azonban egy helyreállítási alkalom után a Veh-kezelt azonnal félelmet mutatott (P=0,0002), míg a NaB-kezelt nem (P=0,99). A NaB-kezelt csoportban csak három helyreállítási alkalom után, a 4. tesztnél mutattak szignifikáns újraszerzést (P=0,002).

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a reaktiválás utáni NaB-kezelés a kihalást eredményeztememóriaellenáll a gyors visszaszerzésnek. A járműcsoportba tartozó állatok megtakarítást mutattak egyetlen gyenge átképzést követően.

5. ábra: Reaktiválás utáni infúzió, amemória-fokozó gyógyszer, erősíti a kihalási nyomot is, megakadályozva a félelem gyors visszaszerzését. (A) A kísérleti eljárások sematikus ábrázolása.

A félelem állapotú patkányokat 30-perces kioltási eljárásnak vetették alá. 24 órával később reaktiválást végeztünk, majd nátrium-butirátot (NaB; N=12) vagy hordozóját (N=12) azonnal beadtuk. A következő 3 napban az állatokon kísérleteket végeztek, amelyek gyenge lábrázással és további 30 másodperces kontextuális feltárással végződtek (gyors visszaszerzési protokoll). Egy nappal később standard tesztet végeztek. (B) Fagypontok az extinction során. (C) Fagypontok az újraaktiválás során. (D) Fagyszintek a vizsgálatok során. (*) Jelentős különbségek a csoportok között (P<0.05, independent-samples="" t-test="" or="" repeated-measures="" anova="" followed="" by="" tukey="" post-hoc="">

A NaB-kezelt állatok viszont csak 3 rehabilitációs alkalom után mutattak megtakarítást. Ez azt mutatja, hogy az extinkciós nyom erősíthető a reaktiváció utáni farmakológiai beavatkozásokkal.

Vita

Jelen tanulmányban bemutatjuk, hogy a kontextuális félelem a kihalástólmemóriarövid reaktivációs ülésekkel fokozható. Először is megmutattuk, hogy az extinkciós tanulást követően a félelem spontán felépülése 21 nappal azután figyelhető meg, de 14 nappal korábban nem (1. kísérlet). Ezután azt találtuk, hogy amikor a kihalásmemóriaidőszakonként újraaktiválódott, időfüggő leépülését megakadályozták, és a félelem spontán felépülését nem igazolták legalább 28 napig (2. kísérlet), amely hatásról szintén kimutatták, hogy az L-VGCC-k közvetítik (3. kísérlet). Annak ellenőrzésére, hogy az újraexpozíciós munkamenetek aktiválták-e a fehérjeszintézist, cikloheximidet adagoltunk az újraaktiválás után, és megfigyeltük egy új plaszticitási ablak megjelenését, alátámasztva azt az elképzelést, hogy a rekonszolidáció a folyamatban lévő folyamat (4. kísérlet). Végül egy másik, az extinkciós memória egy másik relapszus-mechanizmusát – a gyors újraszerzést (megtakarítást) – célzó protokollt alkalmazva igazoltuk, hogy a reaktiváció utáni HDAC farmakológiai gátlás is képes fokozni az extinkciós nyomot, amit a megfigyelt rezisztencia bizonyít a gyors újraszerzéssel szemben. félelemreakció.

Ismeretes, hogy a kondicionált válaszok kihalást követő elvesztése nem állandó55, mivel a kihalás valójában nem függmemóriatörlés. Ehelyett elősegíti az új tanulást, amely megakadályozza a korábban tárolt asszociáció kifejezését14. Ezért a kihalás és a félelem emlékei együtt léteznek, és versengenek a kifejezésért. Ez nyomdominancia hatáshoz vezet, a kihalás gátolja a félelem kifejezését. A kihalás azonban könnyen lebomlik, és a félelemmemória több visszaesési mechanizmuson keresztül legyőzi gátlását15, 20. Ezek közül a legnyilvánvalóbb a félelem puszta idő múlásával való visszatérése, amit spontán gyógyulásnak neveznek15. Ezen túlmenően, a félelememlékezet elválasztható a kihalás gátlásától olyan viselkedési jelenségek hatására, mint a gyors újraszerzés, visszaállítás és megújulás14. A kihalás bomlásamemóriaaz idő múlásával az 1. kísérletben látható. Kezdetben a kihalás elnyomja a kondicionált félelemreakciókat. Azonban távoli időpontokban ez a hatás eltűnik, ami spontán gyógyulást eredményez. Gyors újraszerzést figyeltünk meg az 5. kísérletben. A kontroll patkányok gyorsan erős félelmet mutatnak egyetlen gyenge kondicionálás után. Azok az új módszerek, amelyeket a kihalás gyenge perzisztenciájának megkerülésére terveztek azáltal, hogy fokozzák annak erejét, potenciálisan javítanák a félelemmel összefüggő rendellenességek pszichiátriai kezelését48.

A kihalás ótamemóriaidővel gyengül, és elveszíti a félelem elnyomásának képességét15, ennek a hanyatlásnak a megelőzése előnyös lenne. A 2. kísérletben azt találtuk, hogy a kihalási memória fennmaradása pozitívan modulálható egyszerű újraaktiválásával. Ennek megfelelően nem volt jele a spontán felépülésnek, amikor az állatokat rövid ideig tartó reaktiválásnak vetették alá, még 4 héttel az extinkciós tréning után sem. Érdekes módon az újraaktiválás nem növelte a félelemreakciókat azoknál az állatoknál, amelyek nem voltak alávetve az extinkciós tréningnek, ahogy azt korábban közölték30, valószínűleg a plafonhatás miatt. Ezért a rövid újraaktiválási munkamenetek hosszan tartó módon meg tudták akadályozni a kihalás időfüggő bomlását.

Gyakran javasolják, hogy újrakonszolidációra kerüljön sor, hogy lehetővé tegyememóriafrissítendő tartalom, megőrizve adaptív relevanciáját a jövőbeli viselkedések jobb irányításához. A rekonszolidáció által vezérelt memóriafrissítésről szóló jelentések azt mutatják, hogy ez történhet új információk beépítésével32, 34 vagy a meglévő asszociációk erősítésével30, 35–39. Fontos kiemelni, hogy még akkor is, ha az erősödés egy azonos második tanulási kísérletből származó további tanulás eredménye, a destabilizációs-restabilizációs folyamat akkor is szükséges36. Ezért azt feltételeztük, hogy a 2. kísérletben megfigyelt reaktiváció által vezérelt erősítő hatást egy rekonszolidációs folyamat közvetítheti, amely magában foglal egy reaktivációtól függő destabilizációs fázist, amelyet egy de novo fehérjeszintézist igénylő restabilizációs fázis követ. Korábbi munkák kimutatták, hogy az L-VGCC blokkoló nimodipin megakadályozza a memória destabilizációját, így megakadályozza az újrakonszolidációt51. A 3. kísérletben azt találtuk, hogy a reaktiváció erősítő hatását az L-VGCC blokkoló nimodipin megakadályozta, ami alátámasztja a rekonszolidáció bevonását az extinkciós nyomok fokozásába. A nimodipin szerepet játszik az extinkció megszerzésében és a konszolidációban is.56, 57. Kísérleti protokollunkban azonban a nimodipint néhány nappal az extinkciós szakasz után fecskendezték be, így hatása eltér a kezdeti extinkciós tanulás során tapasztaltaktól. Így, függetlenül attól, hogy valójában melyik folyamatot blokkolják – rekonszolidációt vagy kihalást –, a 3. kísérlet azt mutatja, hogy az extinkció reaktiváció által kiváltott erősödéséhez a-VGCC aktiválása szükséges.

Az újrakonszolidáció egy olyan folyamat, amelyben egy korábban kialakultmemóriareaktiválódik és labilissá válik, aminek következtében a de novo fehérjeszintézis fennmarad. Annak a kérdésnek a további megválaszolására, hogy egy reaktivációs munkamenet indukálja-e az extinkciós nyomok újraszilárdítását, megvizsgáltuk a reaktiváció utáni fehérjeszintézis-gátlás hatását olyan állatokban, amelyek korábban kioltási tréningen estek át vagy nem (4. kísérlet). Azoknál az állatoknál, amelyek nem estek át kihaláson, a reaktiváció utáni fehérjeszintézis gátlása megzavarta a kontextuális félelem újraszilárdításátmemória, ami alacsony fagyszintet eredményez. A kihaláson átesett csoportban ellentétes viselkedési kimenetel következett be: a tesztben a CHX-kezelt állatok magas fagyasztási szintet mutattak, ami azt jelzi, hogy az extinkciós memória megszakadt. Ebben a kísérletben, mivel az extinkciót megzavarta a fehérjeszintézis gátlása egyetlen ismételt expozíció után (amint azt egy másnapi teszt is megerősítette), nem vizsgáltak további ismételt expozíciós munkameneteket. A kísérlet eredményei azt sugallják, hogy a kihalás nyomát olyan mértékben akadályozták, hogy már nem tudta elnyomni a félelmet. A korábbi munkák 5, 7 azt jelzik, hogy az újraaktiválás nem pusztán "további kihalási tanulást" segített elő, hanem arra késztette a kihalási nyomot, hogy labilis állapotba lépjen, aminek fennmaradásához újrakonszolidációra volt szükség. Észre kell venni, hogy vagy a kihalási emlék, vagy a félelem emléke fejeződött ki az újraaktiválás idején. Ennek megfelelően a reaktiváció által dominánsan aktivált nyom az volt, amelyet a fehérjeszintézis-gátlás destabilizált, és így károsodott.

Végül felmértük, hogy az extinkciós nyom pozitívan modulálható-e a reaktiválás utáni kezeléssel amemória-fokozó gyógyszer. Számos farmakológiai szerről kimutatták, hogy fokozzamemóriakonszolidáció és rekonszolidáció, beleértve a HDAC-inhibitorokat, például a nátrium-butirátot45, 52, 53. Az 5. kísérletben azt találtuk, hogy a reaktiválás utáni NaB-kezelés fokozta az extinkciós nyomot, lehetővé téve, hogy a gyors újraszerzési protokoll segítségével ellenálljon a visszaesésnek. A NaB-vel kezelt állatok figyelemreméltó ellenállást mutattak a megtakarításokkal szemben a gyors újraszerzési eljárást követően. A vivőanyaggal kezelt állatok megtakarítást mutattak egyetlen gyenge helyreállítási alkalom után, míg a NaB-vel kezelt patkányoknak 3 újrakondicionálásra volt szükségük ahhoz, hogy ugyanazt a gyógyulási hatást kimutassák. Ez azt mutatja, hogy még egy rövid újraaktiválási munkamenet is alkalmassá teszi a kihalási nyomot a pozitív interferencia általi javításra. A kihalás fokozása a reaktiváció utáni HDAC gátlással, amint arról itt beszámoltunk, azt sugallja, hogy ugyanaz a jótékony hatás érhető el más memóriajavító gyógyszerekkel is, amelyek idővel gátolják a félelemkifejezést.

Figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy az extinkció reaktivációtól függő erősödését a rekonszolidáció helyett további extinkció közvetítette. Beszámoltak róla, hogy még a kontextusnak való rövid ismételt expozíció is kihaláshoz vezethet, ha távoli időpontokban hajtják végre35. Noha ennek a tanulmánynak a kísérleti protokollja számos szempontból eltér a miénktől, egy további kísérleti csoportot is bevontunk a probléma kezelésére: a 2. kísérletben a „Nincs kihalás plusz újraaktiválás” csoport ugyanazon a három újraaktiváláson esett át, de nem vetették alá kioltási ülésnek. Ez a csoport nem mutatott félelemcsillapítást sem az újraaktiválások, sem a teszt során, ami különbözött attól, ami a kihalás során várható lenne. További bizonyítékok a 4. kísérletből származnak. Ha egy rövid expozíció további kihalást indukált, akkor a cikloheximid kezelés csak az adott munkafolyamat növekményes tanulását zavarta volna meg, és megkímélte volna azt, amit korábban tároltak. A reaktiválás utáni cikloheximid azonban megzavarta az extinkciós nyomot, megszüntetve a félelem gátlását egy 24 órával később elvégzett tesztben. Egy korábban tárolt nyom megszakítása a reaktiváció utáni fehérjeszintézis gátlásával összhangban van a rekonszolidációs értelmezéssel. Tehát, figyelembe véve a jelen kísérleti tervvel kapott összes viselkedési és farmakológiai bizonyíték konvergenciáját, eredményeink azt mutatják, hogy ami a reaktivációs ülések során történt, az egy újrakonszolidációs folyamat volt, amely közvetítette az extinkció erősödését.memória.

A félelem felépülése a kihaláson alapuló megközelítések után kritikus fontosságú a szorongásos zavarok viselkedési és gyógyszeres kezelésének javítása érdekében. Valójában a kihalás fokozása a pszichiátriai kutatások ismertetőjegyének tekinthető. Itt azt találtuk, hogy a rövid reaktivációs ülések hatékonyan megakadályozták a kihalt félelem spontán felépülését.memória. Ezt a hatást az L-VGCC-k közvetítették, és fehérjeszintézist foglal magában, ami határozottan arra utal, hogy az erősödés mögött a rekonszolidáció áll. Azt is megállapítottuk, hogy a pozitív reaktiváció utáni farmakológiai moduláció képes volt megakadályozni a félelem gyors újraszerzését. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a kihalásnak előnyösek lehetnek az újraaktiváláson alapuló beavatkozások, amelyek célja az erő és a kitartás fokozása. Ez azt az elképzelést is tovább fokozza, hogy az újrakonszolidáció és a kihalás nem teljesen különálló folyamatok, ahogy azt a jelenlegi paradigmák gyakran sugallják58. A kihaláson alapuló kognitív-viselkedési terápiák kiemelkedő szerepe miatt ezek az eredmények releváns betekintést nyújtanak mind az alap-, mind a klinikai kutatásokba.

Mód

Tantárgyak. Tenyésztelepünkről származó, 300-350 g tömegű, 60-70 napos hím Wistar patkányokat használtunk. Az állatokat műanyag ketrecekben helyezték el, ketrecenként négy-öt darabot, ahol a víz és az élelmiszer ad libitum állt rendelkezésre. Minden kísérletet a nemzeti állatgondozási jogszabályok és iránymutatások (11794/2008. számú brazil törvény) szerint végeztek, és az egyetem etikai bizottsága hagyta jóvá.

Kontextuális félelem kondicionálása. A CFC-kamra egy megvilágított plexi dobozból állt (25.0 × 25.0-cm-es rács párhuzamos 0.1-cm-es kaliberű rozsdamentes acélrudakkal, 1.{{) 7}} cm távolságra). A kondicionálás során a patkányokat a kamrába helyezték 3-percre, majd két 2-másodperces 0,7 mA lábrázást kaptak, 30-másodperces intervallummal elválasztva. Az állatokat további 30 másodpercig kondicionáló környezetben tartottuk, mielőtt visszatértek otthoni ketrecükbe.

memóriakioltás, újraaktiválás és teszt munkamenetek. Rövid vagy hosszú kontextus-újraexpozíciót használtak a memória reaktiválására, illetve a kihalási tanulás indukálására. Az extinkciós tréning 30-perc ismételt expozícióból állt a kondicionált környezettel, és mindig a CFC után 24 órával történt. A memória újraaktiválása egy 3-perces ismételt expozícióból állt a feltételes kontextusnak. A 2. és 3. kísérletben az újraaktiválást az 1. tesztet követő 7., 14. és 21. napon hajtották végre. A 4. és 5. kísérletben 24 órával az extinkciós tréning után végezték el.

A tesztmunkamenetek egy 4-perces ismételt kontextusból álltak. Az 1., 2. és 3. kísérletben az első tesztet 24 órával az extinkciós tréning után, a második tesztet 7, 14, 21 vagy 28 nappal később végezték el, hogy felmérjék a spontán gyógyulástól való félelmet. A 4. és 5. kísérletben a tesztet 24 órával az újraaktiválás után végezték el, hogy értékeljék a reaktiváció utáni farmakológiai manipulációk hatását.

A gyors visszaszerzés (vagy "megtakarítás"; 5. kísérlet) megoldására az állatokon egy 4-perces tesztet végeztek, amelyet gyenge lábrázkódás követett (1 2- mp 0,4 mA). További 30 másodperc elteltével visszatértek otthoni ketrecükbe. Ezt az eljárást naponta háromszor megismételték, majd egy nappal később egy további vizsgálat következett. Ebben az eljárásban a fagyást mindig a lábrázkódás előtt pontozták (ez egy standard tesztmenetből állt). Ez lehetővé tette számunkra a teljesítmény mérését és az állatok gyenge kondicionálását.

Kábítószer. A fehérjeszintézis-gátló cikloheximidet (CHX; Sigma) steril izotóniás sóoldatban oldottuk fel 1% dimetil-szulfoxiddal 2,2 mg/ml koncentrációban. A cikloheximidet vagy vivőanyagát intraperitoneálisan (ip) injekcióztuk közvetlenül a reaktiválás után. Az injektált teljes térfogat 1 ml/kg volt.

Az L-típusú feszültségfüggő kalciumcsatornák (LVGCC) antagonistáját, a nimodipint (Sigma) 8 százalékos dimetil-szulfoxidot tartalmazó steril izotóniás sóoldatban 16 mg/ml koncentrációban oldottuk fel. A nimodipint vagy vivőanyagát szubkután injektálták 30 perccel az újraaktiválás előtt. Az injektált teljes térfogat 1 ml/kg volt.

A nátrium-butirátot (NaB; Sigma), egy hiszton-dezacetiláz (HDAC) inhibitort, steril izotóniás sóoldatban oldottuk fel 0,6 g/ml koncentrációban. Az injektált teljes térfogat 1 ml/kg ip, közvetlenül az újraaktiválás után.

Adatelemzés.memóriaa fagyási viselkedés számszerűsítésével mértük, és a teljes munkameneti idő százalékában fejeztük ki. A fagyasztást a kísérleti körülményekre vak megfigyelő értékelte. Az adateloszlás homoszcedaszticitását és normalitását Levene teszttel, illetve Kolmogorov-Smirnov teszttel igazoltuk. Az extinkciós szakaszokat ismételt mérési ANOVA segítségével elemeztük. A reaktivációs üléseket Student-féle t-teszt, kétutas ANOVA vagy ismételt mérési ANOVA, majd Tukey post-hoc teszt segítségével elemeztük. A tesztüléseket Student-féle t-teszt, kétutas ANOVA vagy ismételt mérési ANOVA, majd Tukey post-hoc teszt segítségével elemeztük.

Referencia

1. Nader, K., Schafe, GE & Le Doux, JE A félelem emlékeihez fehérjeszintézisre van szükség az amygdalában a visszanyerés utáni újrakonszolidációhoz. Nature 406, 722–6 (2000).(2010).

3. Finnie, PSB & Nader, K. A metaplaszticitási mechanizmusok szerepe a szabályozásbanmemóriadestabilizáció és újrakonszolidáció. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 1667–707 (2012).

5. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. A visszakeresés a félelem kihalásának újrakonszolidációját idézi előmemória. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

7. Eisenberg, M. & Dudai, Y. Friss, távoli és kialudt félelememlékezet újrakonszolidációja Medakában: a régi félelmek nem halnak meg. Eur. J. Neurosci 20, 3397-3403 (2004).

8. Rosas-Vidal, L., Rodriguez-Romaguera, J., Do-Monte, F. & Anderson, R. Cél a kihalási emlékek újrakonszolidációja: új potenciális stratégia a szorongásos rendellenességek kezelésére. Mol. Psychiatry 20, 1264–1265 (2015).

9. Bouton, ME, Westbrook, RF, Corcoran, KA & Maren, S. A kihalás kontextuális és időbeli modulációja: viselkedési és biológiai mechanizmusok. Biol. Psychiatry 60, 352–60 (2006).

11. Furini, C., Myskiw, J. & Izquierdo, I. A félelem kioltásának ismerete. Neurosci. Biobehav. Rev. 47, 670–683 (2014).

13. Vervliet, B., Craske, MG és Hermans, D. A kihalástól és a visszaeséstől való félelem: a technika legkorszerűbb állapota. Annu. Rev. Clin. Psychol. 9, 215–48 (2013). (2002).

15. Rescorla, Ra Spontán gyógyulás. Tanul. Mem. 11, 501–9 (2004).

17. Pedreira, ME & Maldonado, H. A fehérjeszintézis az emlékeztető időtartamától függően az újrakonszolidációt vagy az extinkciót szolgálja. Neuron 38, 863–869 (2003).

18. Bustos, SG, Maldonado, H. & Molina, VA A midazolam zavaró hatása a félelem memória rekonszolidációjára: a reaktivációs időintervallum és a memória korának döntő hatása. Neuropsychopharmacology 34, 446–57 (2009).

19. Merlo, E., Milton, AL, Goozée, ZY, Theobald, DE és Everitt, BJ. A rekonszolidáció és a kihalás szétválasztható és egymást kizáró folyamatok: viselkedési és molekuláris bizonyítékok. J. Neurosci. 34, 2422–31 (2014).

20. Eisenberg, M., Kobilo, T., Berman, DE & Dudai, Y. A visszakeresett memória stabilitása: inverz korreláció a nyomdominanciával. Science 301, 1102–1104 (2003).

21. Suzuki, A. et al. Az emlékezet újrakonszolidációja és kihalása eltérő időbeli és biokémiai jelekkel rendelkezik.J. Neurosci. 24, 4787–95

(2004).

22. Lee, JLC, Milton, AL & Everitt, BJ. A kondicionált félelem újrakonszolidációja és kioltása: gátlás és potencírozás. J. Neurosci. 26, 10051–6 (2006).

23. Flavell, CR & Lee, JL. Az étvágygerjesztő pavlovi memória újrakonszolidációja és kihalása. Neurobiol Learn Mem 104, 25–31

(2013).

24. Tedesco, V., Roquet, RF, DeMis, J., Chiamulera, C. & Monfils, M.-H. A hallási félelem memória előhívása után alkalmazott extinkció szelektíven növeli a cink-ujj fehérje 268 és a foszforilált riboszomális S6 fehérje expresszióját a prefrontális kéregben és a laterális amygdalában. Neurobiol. Tanul. Mem. 115, 78–85 (2014).

25. de la Fuente, V., Freudenthal, R. & Romano, A. Újrakonszolidáció vagy kioltás: transzkripciós faktor váltás a visszakeresés utáni memóriafolyamat meghatározásában. J. Neurosci. 31, 5562–73 (2011).

27. Lee, JLC Újrakonszolidáció: a memória relevanciájának fenntartása. Trends Neurosci. 32, 413–20 (2009).

29. Nadel, L. & Hardt, O. Frissítés a memóriarendszerekről és folyamatokról. Neuropsychopharmacology 36, 251–73 (2011).

31. Forcato, C., Rodríguez, MLC, Pedreira, ME & Maldonado, H. Az emberekben végbemenő újrakonszolidáció megnyitja a deklaratív memóriát az új információ bejutásához. Neurobiol. Tanul. Mem. 93, 77–84 (2010).

32. Monfils, M.-H., Cowansage, KK, Klann, E. & LeDoux, JE Extinction-reconsolidation boundaries: the key to persistent attenuation of félelememlékek. Tudomány (80-.). 324, 951–955 (2009).

33. Hupbach, A., Gomez, R., Hardt, O. & Nadel, L. Epizodikus emlékek újrakonszolidációja: a finom emlékeztető új információk integrációját váltja ki. Tanul. Mem. 14, 47–53 (2007).

34. Haubrich, J. et al. Az újrakonszolidáció lehetővé teszi a félelemmemória kevésbé averzív szintre frissítését az étvágygerjesztő információk beépítésével. Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

35. Inda, MC, Muravieva, EV & Alberini, CM Memória-visszakeresés és az idő múlása: a konszolidációtól és a megerősödéstől a kihalásig. J. Neurosci. 31, 1635–43 (2011).

(2008).

37. Fukushima, H. et al. A félelemmemória fokozása újrakonszolidáción keresztüli előhívással. Elife 2014, 1–19 (2014).

39. Forcato, C., Rodríguez, MLC & Pedreira, ME Az ismételt labilizációs-rekonszolidációs folyamatok erősítik az ember deklaratív memóriáját. PLoS One 6, e23305 (2011).

(2015).

41. Garcia-DeLaTorre, P., Rodriguez-Ortiz, CJ, Arreguin-Martinez, JL, Cruz-Castaneda, P. & Bermudez-Mattoni, F. Az insuláris kéregben és az amygdalában történő szimultán, de nem független anizomicin-infúziók akadályozzák az ízemlékezet stabilizálását frissítéskor. Tanul. Mem. 16, 514–519 (2009).

42. Lee, JLC A memória-rekonszolidáció közvetíti a hippocampális memória tartalmának frissítését. Elülső. Behav. Neurosci. 4, 168 (2010).

44. Souter, M. & Kindt, M. A fóbiás viselkedés hirtelen átalakulása egy post-Retrieval Amnesic Agent után. Biol Psychiatry, doi: 10.1016/j.biopsych.2015.04.006 (2015).

45. Bredy, TW & Barad, M. A hiszton-deacetiláz inhibitor valproinsav fokozza a kondicionált félelem megszerzését, kioltását és újrakonszolidációját. Tanul. Mem. 15, 39–45 (2008).

47. Tronson, NC, Wiseman, SL, Olausson, P. & Taylor, JR. A memória rekonszolidáció kétirányú viselkedési plaszticitása az amygdaláris protein kináztól függ. Nat. Neurosci. 9, 167–9 (2006).

48. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Lehet-e fokozni a kihalástól való félelmet? A farmakológiai és viselkedési eredmények áttekintése. Brain Res. Bika. 105, 46–60 (2014).

49. Bouton, ME, Winterbauer, NE & Todd, TP Visszaesési folyamatok a hangszeres tanulás kihalása után: Megújulás, újjáéledés és újraszerzés. Behav. Processes 90, 130–41 (2012).

50. Gräff, J., Kim, D., Dobbin, MM & Tsai, L. A génexpresszió epigenetikai szabályozása fiziológiai és kóros agyi folyamatokban. 603–649, doi:10.1152/physrev.00012.2010 (2011).

51. Suzuki, A., Mukawa, T., Tsukagoshi, A., Frankland, PW & Kida, S. Az LVGCC-k és a CB1 receptorok aktiválása szükséges a reaktivált kontextuális félelememlékek destabilizálásához. Tanul. Mem. 15, 426–33 (2008).

52. Federman, N., Fustinana, MS & Romano, A. A rekonszolidáció a memória erősségétől függően hiszton-acetilezést foglal magában. Neuroscience 219, 145–156 (2012).

53. Villain, H., Florian, C. & Roullet, P. A HDAC gátlás elősegíti a térbeli memória kezdeti konszolidációját és újrakonszolidációját egerekben. Sci. Rep. 6, 27015 (2016).

54. Stefanko, DP, Barrett, RM, Ly, AR, Reolon, GK & Wood, MA Hosszú távú memória modulálása objektumfelismeréshez HDAC gátláson keresztül. Proc. Natl. Acad. Sci. Az USA. 106, 9447–52 (2009).

56. Flavell, CR, Barber, DJ & Lee, JLC Az étkezési és félelmei emlékek viselkedési emlékezetének újrakonszolidációja. Nat. Commun. 2, 504

(2011).

57. Cain, CK, Blouin, AM & Barad, M. L-típusú feszültségkapuzott kalciumcsatornák szükségesek a kioltáshoz, de nem a megszerzéshez vagy kifejezéshez, feltételes félelem az egerekben. J. Neurosci. 22, 9113–9121 (2002).

58. Almeida-Correa, S. & Amaral, OB Memória labilizáció az újrakonszolidációban és az extinkcióban – bizonyíték egy közös plaszticitási rendszerre? J Physiol Paris 108, 292–306 (2014).

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Zelma Regina V. de Almeidának kedves és szakszerű technikai segítségét, valamint okl. Jane Zhang nagylelkű és hozzáértő nyelvi átdolgozásáért. Ezt a munkát a CAPES (MEC), a CNPq (MCT) és a PROPESQ (UFRGS) ösztöndíjai és támogatásai támogatták. Valamennyi szerző kijelenti, hogy az elsődleges intézményi és szövetségi finanszírozáson kívül nincs más kompenzációs forrása.

Szerzői hozzájárulások

JH megtervezte a tanulmányt, elvégezte a kísérleteket, elemezte az adatokat és megírta a kéziratot. AM, FZB, APC és ROS segítettek a kísérletekben, és ötletekkel járultak hozzá. LOA és JAQ segített a tanulmány megtervezésében és a kézirat megírásában. Minden szerző átnézte a kéziratot.

további információ

Versengő érdekek: A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A kiadó megjegyzése: A Springer Nature semleges marad a közzétett térképeken szereplő joghatósági igények és az intézményi kapcsolatok tekintetében.

Nyílt hozzáférés Ez a cikk a Creative Commons Nevezd meg! 4.0 International licence alá tartozik