SGLT{0}} Nephrosis-tartományú proteinuria inhibitorai: új klinikai bizonyítékok

ABSZTRAKT

A nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT-2) inhibitorok az új orális antihiperglikémiás szerek egy osztálya, amelyeket egyre gyakrabban használnak a klinikai gyakorlatban. Az SGLT-2 inhibitorok javítják a glikémiás kontrollt és a kardiorenális kimeneteleket, elősegítik a fogyást és csökkentik a vérnyomást. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy az SGLT{5}} inhibitorok csökkentik a proteinuriát éskéslelteti a vesebetegség progressziójátalbuminuriás betegeknél. Az azonban, hogy az SGLT{0}}-inhibitorok hasonló előnyökkel járnak-e a nephrosis tartományú proteinuriában szenvedő betegeknél, még nem bizonyították jól. Az eddigi bizonyítékok esetjelentésekre, esetsorozatokra és randomizált, kontrollált vizsgálatok másodlagos elemzésére korlátozódtak. Ez az első átfogó áttekintés az SGLT-2-inhibitorok hatékonyságáról nephrosis-tartományú albuminuriában vagy proteinuriában szenvedő betegek kezelésében. Összességében az eredmények alátámasztják az SGLT-2-inhibitorok valószínűleg jótékony szerepét a proteinuria csökkentésében és a krónikus vesebetegség progressziójának késleltetésében nephrosis-tartományú proteinuriában szenvedő betegeknél.

A nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT-2) inhibitorok ígéretes szerek lehetneknem cukorbeteg veseproteinuriában szenvedő betegek. A proteinuria csökkentése segíthetjavítja a vesebetegségeta betegek eredményeitvesebetegség lassulásaprogresszió éscsökkenti az új kardiovaszkuláris események kockázatát.

KATTINTSON IDE, HOGY CISTANCHE FORDIABÉTESES VESEBETEGSÉG

Kulcsszavak: albuminuria,diabéteszes vesebetegség, diabéteszes nefropátia, nephrosis tartományú proteinuria, SGLT-2 inhibitorok

BEVEZETÉS

A nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT-2) inhibitorok világszerte a leggyakrabban felírt orális antidiabetikus szerek közé tartoznak [1, 2]. Ezeknek a szereknek jótékony hatásai túlmutatnak a glikémiás szabályozáson, és magukban foglalják a fogyást, a nagyobb szív- és érrendszeri események elleni védelmet, a vérnyomás csökkentését éskéslelteti a krónikus vesebetegséget(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], az SGLT-2 gátlók lehetséges alkalmazását nephrosis-tartományú proteinuriában (NRP) szenvedő betegeknél először egy 2017. decemberi esetleírásban írták le a 2-es típusú diabetes mellitus miatti nephrosis szindrómáról. (T2DM) sikeresen kezelték tofogliflozinnal [6, 7].

Számos hipotézist javasoltak az SGLT{0}}-gátlók nephroprotektív hatásának hátterében álló mechanizmusokkal kapcsolatban, beleértve a vese-hiperfiltráció csökkenését a tubuloglomeruláris visszacsatoláson keresztül, a proximális tubulus nátrium-reabszorpciójának csökkenését, a proximális tubuláris sejtek energiafogyasztásának csökkenését, a proximális tubuláris sejtek védelmét glükotoxicitás, fokozott erythropoiesis, javult mitokondriális funkció, csökkent oxidatív stressz, valamint csökkent autofágia, podocita sérülés és vesegyulladás (1. ábra) [8–11]. Ezenkívül egérmodellekben SGLT-2 expressziót figyeltek meg podocitákban, és az SGLT-2 inhibitorok antiproteinurikus hatást fejtenek ki, korlátozva a podocita diszfunkciót [12, 13]. Klinikai transzlációs szempontból az egysejtes transzkriptomika az SGLT-2-t kódoló SLC5A2 gén alacsony szintű expresszióját mutatta ki humán podocitákban mind kontroll, mind diabéteszes körülmények között [14, 15].

A nefrotikus szindrómát az NRP, a hypoalbuminémia, az ödéma és a hiperlipidémia együttese határozza meg. Az NRP-t meghatározó proteinuria-küszöb tanulmányonként változik, de általában napi 3500 mg-nál nagyobb proteinuriára utal. A diabéteszes vesebetegség az NRP vezető oka, de a minimális változási betegség és a membranosus nephropathia általában nephrosis szindrómát, míg a fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) NRP-t vagy nephrosis szindrómát okozhat [16]. A nefrotikus szindróma jelentős morbiditással jár, beleértve a fertőzést és a thromboemboliás eseményeket [17], és magas kockázattal jár a végső stádiumú vesebetegségbe (ESKD) való progresszió szempontjából. Ezért érdemes megvizsgálni, hogy az SGLT-2-gátlók vese kimenetelre gyakorolt ​​előnyei kiterjeszthetők-e a magas kockázatú populációra, amely a nefrotikus szindrómában szenvedő vagy nem NRP-ben szenvedő betegekből áll. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk és kritikusan értékeljük a jelenlegi bizonyítékokat az SGLT-2 gátlók NRP-ben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával és hatékonyságával kapcsolatban.

ANYAG ÉS MÓDSZER A PubMed/Medline, a Web of Science és a Google Scholar szakirodalmi keresését 2022 februárjában végezték el a következő kulcsszavakkal: „proteinuria”, „albuminuria”, „nephrosis tartomány proteinuria”, „masszív proteinuria”, „nephrosis szindróma”. „UACR”, „vizelet albumin-kreatinin arány”, „UPCR”, „vizeletfehérje kreatinin arány”, „nátrium-glükóz transzporter 2 inhibitorok”, „SGLT-2 inhibitorok”, „gliflozin”, „kanagliflozin”, 'dapagliflozin', 'em pagliflozin', 'ertugliflozin', 'ipragliflozin', 'luseogliflozin', 're mogliflozin', 'sergliflozin', 'sotagliflozin', 'tofogliflozin', 'tofogliflozin', 'diabéteszes vesebetegség' és chroprozin. Az egyes tanulmányok címét és kivonatát az egyes szerzők egymástól függetlenül felülvizsgálták, hogy értékeljék, alkalmasak-e ebbe a tanulmányba. A teljesség érdekében az egyes tanulmányok referencialistáit manuálisan értékelték ki.

1. ábra: Az SGLT-2-gátlók jótékony hatásának feltételezett mechanizmusai nephrosis-tartományú proteinuriában szenvedő betegeknél

A felvételi kritériumok egy lektorált angol nyelvű folyóiratban megjelent tanulmányok voltak, amelyek az SGLT{0}}-gátló terápia hatásait értékelték NRP-ben szenvedő betegeknél. Az eredeti vizsgálatnak nem tekintett tanulmányokat (azaz szisztematikus áttekintéseket, metaanalíziseket, vezércikkeket és kommentárokat) kizártak.

EREDMÉNYEK

Összesen kilenc klinikai vizsgálatot tartalmaztak, amelyek hét esetjelentésből/sorozatból és két másodlagos elemzésből álltak, amelyek véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatokból származtak, amelyekben az SGLT{0}}-gátlók alkalmazását értékelték összesen 592 NRP-s betegen (1. táblázat) [6, 18] –25]. A vizsgálati protokollok és a betegek jellemzői heterogének voltak, ami kihívást jelentett a vizsgálatok összehasonlítása. Az elemzésbe bevont betegeknél a vesebetegség kiváltó oka túlnyomórészt a T2DM volt [6, 18, 20, 22, 24, 25], míg három vizsgálatban FSGS-ben szenvedő betegek vettek részt [19, 21, 23], három vizsgálatban pedig különféle betegeket vontak be. a nefrotikus szindróma etiológiáira [6, 18, 19], és egy vizsgálatban Alport-szindrómában és Dent-kórban szenvedő gyermek betegek vettek részt [21]. Az áttekintésben szereplő két tanulmány a diabéteszes vesebetegségben végzett randomizált, kontrollos vizsgálatok másodlagos elemzése volt [24, 25]. A résztvevők becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) tekintetében szignifikáns, 30 és 105 ml/perc/1,73 m² közötti különbséget figyeltek meg az egyes vizsgálatok során. A proteinuria mennyiségi meghatározásának módszerei heterogének voltak, és magukban foglalták a 24-h vizeletgyűjtést és a vizelet albumin-kreatinin arányát, és különböző mértékegységekben jelentették, beleértve a g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL vagy mg/l . A „nephrosis tartományú proteinuria” kifejezést nem használták egységesen minden vizsgálatban, és az NRP küszöbértéke tanulmányonként változott, de általában legalább 2200 mg/g vagy egyenlő UACR volt, ami napi 3500 mg proteinuriának felel meg.

SGLT-2 inhibitorok és proteinuria NRP-ben szenvedő betegeknél

Valamennyi tanulmány a proteinuria különböző csökkenéséről számolt be SGLT{{0}}-gátló kezelés hatására (2. ábra). Az első esetjelentésben egy T2DM-ben szenvedő betegnél a proteinuria 76%-os csökkenését figyelték meg napi 10,8-ról 2,6 g-ra a tofogliflozinnal végzett 24-hetes követési időszak alatt [6]. Egy másik esetjelentés szintén a proteinuria 51%-os csökkenését figyelte meg napi 7,8-ról 3,8 g-ra 4 héttel az empagliflozin kezelés megkezdése után [20]. Imai et al. a proteinuria 29%-os csökkenéséről számoltak be, 7,0-ról 5 g/napra 3 hónap után [18]. Az SGLT-2 gátlóval, a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonistával és az angiotenzin receptor blokkolóval végzett kombinált kezelés 55%-kal csökkentette a proteinuriát napi 13,2 g-ról 5,9 g-ra 15 hét [22].

Az Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes és Mortality in 2 Type Diabetes (EMPA REG OUTCOME) vizsgálat másodlagos elemzésében, amelyben 112 magas cardiovascularis kockázatú T2DM-ben szenvedő beteg vett részt, az albuminuria kimenetelét 30%-os vagy annál nagyobb tartós csökkenésként jelentették. Az alapvonal 50%-a vagy annál nagyobb, és abszolút csökkenés 1000 mg/g (részleges remisszió) vagy 500 mg/g (teljes remisszió) alá [24]. Ebben a vizsgálatban az NRP-t a 2200 mg/g-nál nagyobb vagy egyenlő UACR és az NRP teljes remissziója határozta meg.<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

A CREDENCE vizsgálat post hoc elemzése 506 NRP-ben szenvedő T2DM-beteget értékelt (UACR nagyobb vagy egyenlő, mint 3000 mg/g, ami 5000 mg/g vagy nagyobb vizeletprotein-kreatinin aránynak felel meg), akiket kanagliflozinnal kezeltek placebóval szemben. . Három betegcsoport eltérő UACR kiindulási értékkel (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

Egy másik randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatban, amelyet 58, nem diabéteszes CKD-ben szenvedő résztvevővel végeztek, akiknél a mért GFR több mint 25 ml/perc/1,73 m², és a vizeletből 500-3500 mg fehérjeürítési idő 24-h volt. A DIAMOND kísérletben a 6 hetes dapagliflozin-kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns jótékony hatása a proteinuriára [26]. Fontos hangsúlyozni a dapagliflozin-kezelés proteinuriával kapcsolatos következetes eredményeit az alcsoport-analízis során, beleértve a nemet, a vesediagnózist, a proteinuria kiindulási szintjét, a szisztolés vérnyomást és a testtömeg-indexet, míg az alcsoport-analízisben statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a kiindulási mért GFR függvényében. érték [26]. A dapagliflozin-kezelés statisztikailag szignifikánsan csökkenti a 60 ml/perc/1,73 m2 feletti kiindulási GFR-rel rendelkező résztvevők számát azokhoz a betegekhez képest, akiknél a mért GFR 60 ml/perc/1,73 m2 alatt volt [26]. Ezért kulcsfontosságú az SGLT-2 inhibitorok proteinuriára gyakorolt ​​hatásának értékelése a betegek kiindulási mért GFR-értéke alapján a jövőbeni vizsgálatok során, mivel ez független változónak tűnik.

Az FSGS egyik esetjelentésében az UACR 61%-kal csökkent 1 hónapos (5100-2000 mg/l) és 37%-kal 9 hónapos (984-618 mg/mmol) empagliflozin-terápia után [19]. Hasonlóképpen, a dapagliflozin kilenc gyermeknél 33%-kal csökkentette a proteinuriát a 4. héten és 23%-kal a 12. héten [21]. Két FSGS-ben szenvedő betegnél az SGLT-2 inhibitorok 84%-kal csökkentették az UACR-t 4900-ról 805 mg/g-ra 11 hónapos korban az 1. betegnél, és 18%-kal csökkentették 2719-ről 2233 mg/g-ra 3 hónap alatt 4. beteg [23].

SGLT-2 inhibitorok és vesefunkció NRP-ben szenvedő betegeknél

A vizsgálatok összefüggésről számoltak be az SGLT{0}}-gátlók és a vesefunkció különböző mutatói között (az eGFR változása, tartós 40–50%-os vagy annál nagyobb eGFR-csökkenés, a kreatininszint megduplázódásának, a vesepótló kezelésnek vagy a veseműködésnek az összetett eredménye halál) (2. táblázat) [21, 24, 25].

Egyetlen betegnél, akinél gyorsan progresszív diabéteszes vesebetegséget diagnosztizáltak, az angiotenzin receptor blokkolóval, SGLT{0}} gátlóval és GLP-1 receptor agonista proteinuria 55%-kal csökkent, az eGFR pedig 4,3 ml/perc-kel nőtt. 1,73 m2 15 hét alatt, ami alátámasztja a kombinációs terápia lehetséges szerepét [14]. Egy másik, SGLT-2-gátlóval kezelt FSGS-ben szenvedő betegnél az eGFR 74-ről 104 ml/perc/1,73 m²-re emelkedett 11 hónapon belül, egy másik, Al port szindrómában és FSGS-ben szenvedő betegnél pedig 41 ml/perc/1,73 volt. m² alapvonalon és 39 ml/perc/1,73 m² 3 hónap múlva. Kilenc FSGS-ben szenvedő gyermeknél az eGFR akut zuhanását figyelték meg a 12. héten a kiindulási értékhez képest, ami összhangban van a más vizsgálatokban tapasztalt hemodinamikai hatással [21].

Az SGLT{{0}} inhibitorok használatának legerősebb bizonyítéka az EMPA-REG OUTCOME és CREDENCE randomizált, kontrollos vizsgálatok másodlagos elemzéseiből származik. Az EMPA REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin a szérum kreatininszint megduplázódása, a vesepótló terápia vagy a vesehalál összetett vese kimenetelének 50%-os csökkenésével járt NRP-ben szenvedő betegeknél, de nem volt különbség az NRP-ben nem szenvedőkhöz képest (P-érték kölcsönhatás). .87). Az NRP-ben szenvedő betegeknél nagy volt a veseműködés romlásának kockázata, mivel az összetett vese kimenetel az empagliflozinnal kezelt betegek 20,6%-ánál fordult elő, míg az NRP-vel nem kezelt betegek 1,4%-ánál. Az empagliflozin-kezelésben részesülő NRP-vel rendelkező résztvevők az eGFR-ben hasonló akut csökkenést tapasztaltak, mint az NRP-vel nem kezeltek [24]. Az éves átlagos eGFR csökkenés nagyobb mértékben mérséklődött az NRP-ben szenvedő betegeknél (–4,2 ml/perc/1,73 m² empagliflozinnal szemben –10,2 ml/perc/1,73 m² placebóval, ami 6,0 (95%) csoportok közötti kezelési különbségnek felel meg CI 2,9–9,1 mL/perc/1,73 m²) az NPR-t nem szenvedőkhöz képest (a csoportok közötti kezelési különbség 1,6 (95% CI 1,3–1,9) mL/perc/1,73 m²/év: +0,3 mL/perc/1,73 m²/év empagliflozinnal szemben –1,3 ml/perc/1,73 m²/év placebóval; P-kölcsönhatás=0,005) [24]. Az eGFR tartós csökkenésének kockázata nagyobb, mint vagy 40%-kal egyenlő 55%-kal csökkent az empagliflozin hatására az NRP-ben szenvedő betegeknél, ami nem különbözött az NRP-vel nem rendelkező betegektől. Az NRP-ben szenvedő betegeknél az eGFR meredekségei extrapolálásával az ESKD-re vetített medián időt 5 évről 10 évre növelték. A gyengülés éves szinten az átlagos eGFR meredeksége kifejezettebb volt az NRP-vel rendelkezőknél, mint azoknál, akiknél nem volt NRP (P-interakció=0,005) [24]. Ezenkívül fontos hangsúlyozni, hogy a résztvevők körülbelül 80%-a már szed gyógyszert amely a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolójaként működik.

A CREDENCE albuminuria kategóriák szerinti alcsoport-analízise a canagliflozin hatását vizsgálta az eGFR meredekségére T2DM-ben szenvedő betegeknél. A magasabb UACR a vese- és kardiovaszkuláris események magasabb arányával járt együtt. Az előny azonban következetes volt az albuminuria szintjének tartományában (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Így a kanagliflozin 37%-kal csökkentette az ESKD elsődleges összetett kimenetelét, a szérum kreatininszint tartós megduplázódását és a vese-/kardiovaszkuláris halálozást (HR 0,63; 95% CI 0,47–0). .84) NRP-vel rendelkezőkben (P-heterogenitás=.55). Ezenkívül a kanagliflozin csökkentette a vesével összefüggő nemkívánatos eseményeket, beleértve az akut vesekárosodást, NRP-ben szenvedő betegeknél (HR 0,49; 95% CI 0,36–0,68; P-heterogenitás=0,003). A canagliflozin minden albuminuria kategóriában csökkentette az éves eGFR-csökkenést. Az éves eGFR-csökkenés nemlineáris módon különbözött az alap UACR-től (P-heterogenitás=0,04). Az eGFR meredekségének legnagyobb éves csökkenését a 3000 mg/g vagy annál nagyobb UACR-ben szenvedő betegeknél figyelték meg placebóval (8,92 ml/perc/1,73 m2), a canagliflozin-kezelés hatására pedig 28%-kal csökkent [25]. Az előző vizsgálathoz hasonlóan a betegek többsége már olyan gyógyszert kapott, amely renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolóként működik.

Támogató szolgáltatás:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop