A SARS-CoV-2 Omicron változat terjedése 2.0–3,3 napos megduplázódási idővel magyarázható az immunelkerüléssel
Mar 30, 2022
Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Absztrakt
Omicron, a regény erősen mutáltSARS-CoV-2A Variant of Concern (VOC, Pango vonal B.1.1.529) először november 2021 elején gyűjtötték be Dél-Afrikában. November 2021 végére elterjedt és közeledett a rögzítéshez Dél-Afrikában, és minden kontinensen észlelték. Elemeztük az Omicron exponenciális növekedését négyhetes periódusokon keresztül Dél-Afrika két legnépesebb tartományában, Gautengben és KwaZulu-Natalban, így a becslések szerint 3,3 nap (95 százalékos CI: 3,2–3,4 nap) a duplázódási idő. és 2,7 nap (95 százalékos CI: 2,3–3,3 nap). Hasonló vagy még rövidebb duplázódási időt figyeltek meg más helyeken: Ausztráliában (3,0 nap), New York államban (2,5 nap), az Egyesült Királyságban (2,4 nap) és Dániában (2,0 nap). A log-lineáris regresszió azt sugallja, hogy a terjedés Gautengben 2021. október 11-e körül kezdődött; azonban a kezdeti szórás feltételezhető sztochaszticitása miatt ez a becslés pontatlan lehet. A filogenetikai alapú elemzés azt mutatja, hogy az Omicron
A törzs 2021. október 6. és október 29. között kezdett eltérni. Becslésünk szerint az Omicron/Delta arány heti növekedése a 7,2-10,2 tartományba esik, ami jóval magasabb, mint a Delta/Alfa arány növekedése (a becslések szerint a 2,5–4,2 tartományban), az Alpha pedig a már meglévő törzsekhez (becslések szerint az 1,8–2,7 tartományba esik). A magas relatív növekedés nem feltétlenül jelent magasabb Omicron fertőzőképességet. Egy kéttörzsű SEIR modell azt sugallja, hogy az Omicron növekedési előnye az immunrendszer elkerüléséből eredhet, ami lehetővé teszi, hogy ez a VOC megfertőzze mind a felépült, mind a teljesen beoltott egyedeket. Amint azt a modellben bemutattuk, az immunelkerülés sokkal aggasztóbb, mint a megnövekedett átvitel, mivel elősegítheti a nagyobb járványkitöréseket.
Kulcsszavak:COVID{0}} világjárvány; SARS-CoVs-2; Omicron változat; genom szekvenálás; mutáció
Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk és Tomasz Lipniacki *
Technológiai Alapkutatási Intézet, Lengyel Tudományos Akadémia, 02-106 Varsó, Lengyelország;
1. Bemutatkozás
Omicron, a regénySARS-CoVs-2A Variant of Concern (VOC, Pango vonal B.1.1.529, Nextstrain kládazonosító 21K) először Dél-Afrikában gyűjtötték be 2021. november 2-án (GISAID [1] szekvencia csatlakozási azonosító: EPI_ISL{{8} }). Az eredeti SARS-CoV{10}} vírushoz képestOmicron hordoz30 aminosav nem szinonim szubsztitúciója, három kis deléció és egy kis inszerció a tüskeproteinben [2]. Összességében aOmicron változat51 aminosav szintű mutációja van, legközelebbi ismert testvérének pedig 15 mutációja van (GISAID szekvencia csatlakozási azonosító: EPI_ISL_622806), mindössze kilenc gyakori mutációval, ami 42 mutáció távolságra utal az utolsó mutációtól közös ős (a Nextstrain által generált filogenetikai fa alapján [3]). A testvérgenom gyűjtési dátuma, 2020. szeptember 13., több mint egy éves evolúcióra utal egy elszigetelt résben, esetleg egy immunhiányos gazdaszervezetben, de több adatra van szükség a rejtett ágak létezésének kizárásához vagy megerősítéséhez (lásd [4]). megbeszélésre). A leszármazási vonal 2021 novemberében kezdett gyorsan terjedni a dél-afrikai Gauteng tartományban, a hónap végére Dél-Afrikában a rögzüléshez közeledett, és hirtelen járványkitöréseket okozott Dél-Afrikában, majd Európában és végül más kontinenseken. Ezeken a helyeken az Omicron felülmúlta a Delta VOC-t (B.1.617.2 vonal), amely 2021 októberében az Európában, Észak-Amerikában és Óceániában szekvenált genomok több mint 99 százalékát, Ázsiában és Dél-Amerikában pedig több mint 90 százalékát tette ki. , közel 90 százaléka pedig Afrikában.
Az Omicron gyors elterjedése mind a fertőzések által kiváltott szeroprevalenciával rendelkező Dél-Afrikában [5], mind a nyugat-európai országokban, ahol a lakosság nagy része be van oltva [6], az immunelkerülésre utal, amely összefüggésbe hozható a magas fertőzésekkel. mutációk száma a vírus tüske glikoproteinjében, amely a neutralizáló antitestek fő célpontja [7]. Ezt megerősíti az egyre több (i) in vitro vizsgálat, amely Omicron rezisztenciát mutatott a vakcina által kiváltott humorális immunitással szemben, vagy a már létező variáns fertőzés által kiváltott antitestek, valamint epidemiológiai vizsgálatok, amelyek (ii) szignifikánsan csökkentik a vakcina elleni hatékonyságot. Omicron fertőzés és (iii) nagyobb esély az újrafertőződésre Omicronnal a Deltához képest.
(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >8.{1}}szeres csökkenés (Omicron versus D614G) az ID50 (fertőző dózis), ill. Két vektorvakcina, az Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) és a ChAdOx1 (AstraZeneca) esetében minden olyan minta, amelyet olyan betegektől vettek, akiknél korábban nem szerepelt SARS-CoV{8}} fertőzés, az Omicron elleni kimutatási szint alatt volt [8 ]. Három homológ mRNS-oltás után az átlagos ID50-esés 6.{12}}szeres volt [8]. Planas et al. kimutatták, hogy akár a BNT162b2, akár a ChAdOx1 oltásban részesülők szérumai (a teljes vakcinázás után 5 hónappal vett mintát) alig gátolták az Omicront. A COVID-19 lábadozó betegek szérumai (a tünetek után 6 vagy 12 hónappal gyűjtötték) alacsony vagy hiányzó semlegesítő aktivitást mutattak az Omicron ellen, míg a BNT162b2 emlékeztető adása, valamint a korábban fertőzött egyének vakcinázása anti-Omicron semlegesítő válasz, de 5-31--szer alacsonyabb titerrel, mint a Delta ellen [9]. Az Omicron VOC 5,3–7.{32}}szer kevésbé érzékeny, mint a béta VOC, amikor 2 mRNS-1273 dózissal beoltott egyének szérummintáival vizsgálták [10]. Egy 24 vizsgálat metaanalízise a neutralizációs titer csökkenését mutatta ki (nem különbözik szignifikánsan a különböző vakcinák között) az ősi vírushoz képest az előző négy VOC esetében: Alfa (1.{39}}szeres), Gamma (3.{101} {41}}fold), Delta (3.9-fold) és Beta (8.{45}}fold) [11]. A semlegesítési aktivitás elvesztése nem olyan jelentős, mint az Omicron esetében [8]. Ezek a megállapítások összhangban vannak egy másik vizsgálattal, amely alig kimutatható szérumneutralizáló aktivitást mutat az Omicron ellen két mRNS-oltás után (és még mindig sokkal alacsonyabb semlegesítő aktivitást az emlékeztető dózis után a vad típusú vírushoz, valamint a Delta VOC-hoz képest). 12].
cistanche és tongkat ali
(ii) Andrews et al. az Omicron szimptomatikus fertőzésekkel szembeni vakcina hatékonyságának csökkenését mutatta a Delta vonatkozásában [13]. Fél évvel a kétadagos ChAdOx1 oltás után a hatékonyság 42 százalékos volt a Delta ellen, az Omi cron elleni hatást a második ChAdOx1 oltás után 15 héttel kezdődően nem figyelték meg. A BNT162b2 esetében a védőoltás után 15 héttel a védelem Delta ellen 63 százalék, Omicron ellen pedig 34-37 százalékos volt. A BNT162b2 erősítő 93 százalék fölé növeli a védelmet a Delta és 75 százalék fölé az Omicron ellen [13]. Az Egyesült Királyság Egészségügyi Biztonsági Ügynökségének jelentése megerősíti ezeket az eredményeket, és azt is jelzi, hogy az mRNS „erősítő” hatása az Omicron ellen, de a Delta ellen nem, az „erősítő” dózis után 10 héttel időben gyorsan 40 százalékra csökken [14]. Ezek az eredmények összhangban vannak az MRC Globális Fertőző Betegség Elemző Központ jelentésével, amely azt jelzi, hogy az Omicron-eset szignifikánsan megnövekedett kockázata a Deltához képest azoknál, akik vakcina státuszú AZ 2 plusz héttel a 2. dózis (PD2), Pfizer 2 plusz w PD2 után. , AZ 2 plusz w post Dose 3 (PD3) és PF 2 plus w PD3 vakcina állapota 1.86 (95 százalékos CI: 1,67–2,08), 2,68 (95 százalékos CI: 2,54–2,83) 4,32 (95 százalékos CI: 3,84–4,85), illetve 4,07 (95 százalékos CI: 3,66–4,51) [15].
(iii) Ugyanez a jelentés azt jelzi, hogy az Omicron 5,41-szeres (95 százalékos CI: 4,87–6.{6}})-szer nagyobb újrafertőződési kockázattal jár, mint a Delta [15].
Bár az összes bizonyíték korlátozott számú eseten alapul, és befolyásolhatják a lakossági szintű torzítások, várható, hogy az Omicron és a Delta fertőzés kockázati aránya 2–5 tartományban van, és elsősorban az adott vakcináktól függ. az emlékeztető dózissal beoltott populáció és a COVID-ból való felépülés utáni rezisztencia-19.
cistanche eladó
Ebben a munkában megbecsültük az Omicron-variáns megduplázódási idejét Dél-Afrikában a két legnépesebb dél-afrikai tartományban, Gautengben és KwaZulu-Natalban napi új COVID{0}} esetek száma alapján [16]. Ezenkívül megismételtük ezt a becslést Ausztráliára, az Egyesült Királyságra, Dániára és New York államra, négy olyan helyre, amelyek eltérnek a COVID{3}} járványtörténet és a COVID{4}} vakcinagyártók aránya tekintetében. Mindezeken a helyeken az új COVID{5}} megbetegedések viszonylag megbízható bejelentése várható, és vírusgenomjukat szekvenálással szűrik. Utóbbi három hely adatai alapján kimutattuk, hogy az Omicron-Delta esetek arányának heti növekedése jelentősen meghaladja a Delta/Alpha esetek korábbi heti növekedését, valamint az Alfa esetek arányát a már meglévő esetekhez képest. törzsek. Az Omicron variáns rejtett terjedésének kizárása érdekében, amely potenciálisan befolyásolhatja a fenti becsléseket, a Nextrain Omicron filogenetikai fáját használtuk a törzs eltérési dátumának becslésére. Végül egy kéttörzsű matematikai modellt alkalmaztunk annak bizonyítására, hogy az Omicron törzs megfigyelt gyors kitörései kizárólag az immunelkerüléssel magyarázhatók, ami kiterjeszti a fertőzésre fogékony egyedek körét.
2. Anyagok és módszerek
2.1. Genomi szekvencia-alapú elemzés
A tanulmányban felhasznált összes adat 2022. január 9-én került lekérésre. A GISAID [1] adatai olyan genomokat tartalmaznak, amelyek beküldési dátuma 2022. január 6-nál korábbi. Az 1. ábrán az Omicron, Delta és a már létező törzsek heti eseteit becsülték meg. a GISAID adatokról és a COVID{7}} esetek kumulált számáról Gaut engben és KwaZulu-Natalban (DSFSI a Pretoriai Egyetemen, Gauteng esetében ez az adatkészlet úgy módosult, hogy az esetek számát 8099-ről 605-re módosították november 23-ig 2021 a Dél-afrikai Nemzeti Fertőző Betegségek Intézetétől (NIC hozzáférés 2022. január 9-én) származó információk alapján.
A NICD szerint a különbség 7494 antigénteszt eredményének retrospektív összeadásából adódik. Az 1A, C ábrához használt adatkészletet az S1 kiegészítő táblázat tartalmazza. Gautengben és KwaZulu-Natalban (1B. ábra) a mobilitást a Google COVID{5}} közösségi mobilitási jelentései alapján értékelték. A heti átlagokat munkanapok alapján számítottuk ki. AzOmicron törzs eltérés dátumaés a mutációk felhalmozódási sebességét (1D. ábra) Poisson-regresszióval határoztuk meg, feltételezve, hogy a mutációk átlagos száma lineárisan növekszik az idő múlásával.
Az Omicron filogenetikai fát (utolsó frissítéssel 2022. január 3-án) a Nextstrain-ből [4] kérték le; A Nextstrain által kiválasztott genomszekvenciák mintavételi dátumait a GISAID-ből nyertük ki. Az eredményül kapott adatkészlet S2 kiegészítő táblázatként jelenik meg. A GISAID-azonosítók két listája és a megfelelő elismerések az összes genomra vonatkozóan, amelyeket 2021. április 19. és 2022. január 2. között gyűjtöttek Gautengben és KwaZulu-Natalban, az S3 és S4 kiegészítő táblázatok formájában.
1. ábra. Az Omicron törzs növekedése és divergenciája. ( A ) Az Omicron, Delta és más változatok heti összesített esetei két dél-afrikai tartományban, Gautengben és KwaZulu-Natalban. ( B ) Heti átlagos munkanapi mobilitás Gautengben (töltött körök) és KwaZulu-Natalban (töltött háromszögek) a munkahelyeken (kék), valamint a kiskereskedelmi és rekreációs központokban (rózsaszín). (C) Az Omicron törzs exponenciális növekedése a 45–48. héten 2021-ben (november 8–december 5.) Gautengben és a 46–49. hetekben KwaZulu Natalban. (D) Az Omicron törzs mutációinak felhalmozódása világszerte a Nextstrain filogenetikai fa alapján. A zöld vonal a mutációk számának egy adott időpontban történő Poisson-eloszlását feltételező lineáris regresszióval meghatározott mutáció felhalmozódási trendet mutatja. A 95 százalékban hiteles időintervallum világoszölddel van jelölve. Az (A, B) panelek adatkészlete S1 kiegészítő táblázatként érhető el; a filogenetikai fa (dátumokkal) S2 kiegészítő táblázatként szerepel.
A 2. és 3. ábrán az Omicron, Delta és a már létező törzsek heti eseteit a GISAID szekvenciaadatai és a Hopkins Egyetem által aggregált esetadatok alapján becsülték meg [17]. A 2. és 3. ábrához használt adatkészleteket az S5 kiegészítő táblázat tartalmazza.
Az Omicron megkettőződési idejét (1C, 2B, E és 3B, E ábra) az Omicron esetek (becsült) számának log-lineáris regressziójával becsülték meg a növekedés exponenciális szakaszában. A napi új eseteket hétre összesítettük. Minden helyen megfelelő négyhetes időszakot alkalmaztak, kivéve Ausztráliát, ahol hathetes időszakot alkalmaztak.
2. ábra. A SARS-CoV-2 törzsek egymásutánja az Egyesült Királyságban és Dániában. (A, D) Becsült egy adott törzzsel fertőzött heti esetek száma 2020 és 2021 hetében. (B, E) A heti Omicron esetek becsült száma és a megduplázódási idő log-lineáris regresszión alapuló becslése négy teljes heti időszakok (betöltött körök). (CF) Egy feltörekvő törzs és a korábban domináns törzs heti eseteinek aránya, valamint a növekedési ráták arányának becslése log-lineáris regresszión alapuló négy teljes hetes periódusban (az alpanelek a megfelelő panelek árnyékolt régióinak felelnek meg (A., D). )). Az ábra adatkészlete az S5 kiegészítő táblázatban található.
3. ábra: A SARS-CoV-2 törzsek egymásutánja New York államban és Ausztráliában. (A, D) Egy adott törzzsel fertőzött heti esetek becsült száma 2020 és 2021 hetében. (B, E) A heti Omicron esetek becsült száma és a megduplázódási idő becslése log-lineáris regresszión alapul négyben ( Panel ( B)) és hat ((E) panel) egész hetes periódusok (töltött körök). (C, F) Egy feltörekvő törzs és a korábban domináns törzs heti eseteinek aránya, valamint az arányok növekedési ütemének becslése log-lineáris regresszió alapján négy egész hetes periódusban (az alpanelek a megfelelő panelek árnyékolt régióinak felelnek meg (A). , D). Az ábra adatkészlete az S5 kiegészítő táblázatban található.
A feltörekvő és a már létező törzsek arányának heti (multiplikatív) növekedési ütemét (2C, F és 3C, F ábra) szintén log-lineáris regresszióval becsültük meg. A feltörekvő törzsek összehasonlíthatósága érdekében a leggyorsabb növekedésű négyhetes periódusokat választjuk úgy, hogy ezek közül legalább kettőben a feltörekvő törzsek száma alacsonyabb legyen, mint a már létezőké. Ez a kiegészítő kritérium biztosítja, hogy az elemzett időszak megragadja az új törzs megjelenését. Azt a jelentéstételi konvenciót alkalmazzuk, amelyben a heti (multiplikatív) kettős növekedési ráta azt jelenti, hogy minden héten megduplázódik a törzs-törzs arány.
2.2. Matematikai modellezés
A matematikai modellt kiterjesztett fogékony – kitett – fertőző – felépült (SEIR) modellként fogalmazták meg, amelyet vakcinázott (V) rekesszel módosítottak. Feltételeztük, hogy a látens periódus megegyezik az inkubációs periódussal, és Erlang-eloszlású volt az m=6 alakparaméterrel (amit a modellstruktúrában hat exponált alrekesz bevonása tükröz) és az 1/ átlagot. σ=3 nap. A fertőzőképesség átlagos időtartama 1/=3 nap (az ilyen rövid időszak azt a feltételezést tükrözi, hogy a megerősített fertőzéssel rendelkező egyéneket gyorsan izolálják, és nem tudják megfertőzni a fogékony egyéneket). A felépült egyedek=1 USD/év árfolyamon válnak fogékonyakká.
A fogékony egyéneket ν=2/év arányban oltják be, és vakcina által kiváltott immunitásuk $-val gyengül (ugyanúgy, mint a felépültből a fogékony részbe való átmenet sebessége). Két modellváltozatot veszünk figyelembe – lásd a 4A, B ábrát. Az A modellben egyetlen olyan egyedcsoport található, amelyek mind a Deltára, mind az Omicronra érzékenyek, míg a B modellben két további egyedrekesz van, amelyek vagy csak a Deltára vagy csak a Deltára érzékenyek. Omicron, és amelyek az Omicron utáni visszanyeréssel vagy a Delta utáni visszanyeréssel vannak táplálva π=1,5/év ütemben. Ebből a két további érzékeny rekeszből át lehet lépni a Deltára és az Omicronra egyaránt fogékony egyedek rekeszébe ($ árfolyamon). Ezzel a kölcsönös fertőzés utáni védelem egyetlen részleges átfedését vesszük figyelembe. Az A modellben az Omicron átvihetősége 4-szer nagyobb, mint a Deltáé, míg a B modellben az Omicron és a Delta átvihetősége megegyezik, de az átmeneti paraméterek speciális megválasztása miatt az egyedek összesített csoportja Az Omicronra érzékeny egyedek értéke négyszer magasabb, mint a Deltára fogékony egyedeké az Omicron megjelenése előtti egyensúlyi állapotban. A B modell mindkét törzsre szimmetrikus; mindazonáltal azáltal, hogy egy további átmenetet is beiktatunk a vakcinázott rekeszből a csak Omicronra fogékony egyedek rekeszébe (π sebességgel), az Omicron elleni vakcinázás utáni immunitás gyorsabb gyengülését magyarázzuk.
A modell dinamikáját egy közönséges differenciálegyenlet-rendszer szabályozza (18 ODE az A modellben, 20 ODE a B modellben). Az ODE-k egyértelműen származtathatók, tömeghatás-kinetikát feltételezve, a 4A. és B. ábrákon látható modellsémák alapján, és a 4C. ábrán megadott kinetikai sebességekkel paraméterezhetők. A 4D–G ábrán látható első napon, amikor a rendszer egyensúlyban van a Deltával, csak egy egyed (106 egyedből álló populációban) van kitéve az Omicronnak. Amint azt az Eredményekben is hangsúlyozzuk, az Omicron-járvány kezdeti exponenciális fázisa mindkét modellben közel azonos.
4. ábra: Két COVID-19 kéttörzsű SEIR modell oltással. (A) Az A modell sémája, amelyben az Omicron (O) áteresztőképessége négyszer nagyobb, mint a Deltáé (∆), és mindkét törzsben közös a fogékony egyedek csoportja (a szimulált populáció 10 százaléka a pre- Omikron állandósult állapot). (B) A B modell sémája, amelyben az Omicron (O) és a Delta (∆) átvihetősége azonos, de az Omicronra fogékony egyedek összesített csoportja négyszer nagyobb, mint a Delta (40 százalék vs. 10 százalék) a szimulált populáció az Omikron előtti egyensúlyi állapotban). Az A modellhez kapcsolódó lényeges módosítások kék színnel jelennek meg. (C) Mindkét modell sebességi paramétereinek értékei. A modellváltozat-specifikus paraméterek kék színűek. (D) Az Omicron dinamikájának kezdeti dinamikája mindkét modellben hasonló növekedést és azonos megduplázódási időt mutat a 4-hetes időablakban a járványkitörés kezdeti exponenciális szakaszában, de a későbbi időpontokban nem. (E) Az Omicron és a Delta új napi eseteinek aránya és növekedési üteme mindkét modellben. (F) Az Omicron fertőzések kitörésének dinamikája az A (G) modellben.
3. Eredmények
3.1. Az Omicron törzs eltérése és növekedése Dél-Afrikában
A Delta VOC lett a domináns variáns Gautengben és KwaZulu-Natalban 2021 júniusában, és járványhullámot okozott, amely 2021 júliusának elején Gautengben és 2021 augusztus végén KwaZulu-Natalban tetőzött, 1A ábra. Az Omicron (vagy más variáns) esetek számát úgy becsülték meg, hogy megszorozták az összes megerősített COVID{6}} eset heti számát az Omicron (vagy más variáns) genomok arányával az összes gyűjtött genomhoz képest egy adott héten (lásd a kiegészítő táblázatot). S1). 2021 júliusa és októbere között Gautengben, valamint szeptemberben és októberben KwaZulu-Natalban a COVID{10}} megbetegedések heti száma csökkent annak ellenére, hogy a lakosság mobilitása nem csökkent jelentős mértékben a munkahelyeken, valamint a kiskereskedelmi és rekreációs központokban (1B. ábra). Az Omicron variáns megjelenése a közelmúltban gyors járványkitöréseket okozott mindkét érintett tartományban (1A. ábra). Az 1C. ábrán az Omicron variánsok eseteinek exponenciális növekedését mutatjuk be 2021 45–48. hetében (november 8–december 5.) Gautengben és a 46–49. hetekben Kwazulu-Natalban. Ezzel a módszerrel, ellentétben az új törzsgenomok arányának elemzésével [18], nyomon követhettük az Omicron növekedését a 2021. évi 47–48. hetében történt rögzítést követően. A heti megbetegedések száma a négyhetes időszakban Gautengben 3,3 nap (95 százalékos CI: 3,2–3,4 nap), KwaZulu-Natalban pedig 2,7 nap (95 százalékos CI: 2,7–3,3 nap).
A log-lineáris regresszió azt sugallja, hogy az Omicron exponenciális növekedése Gautengben október 11., 2021. körül kezdődött; a kezdeti járványnövekedés azonban erősen sztochasztikus, és a fertőzések kaszkádjában előforduló szuperterjesztők erősen megzavarhatják [19]. Az 1D. ábrán látható mutációk felhalmozódási profilja azt mutatja, hogy az Omicron törzs október 6. és 2021. október 29. között kezdett el divergálódni (95 százalékos CrI), a mutáció felhalmozódásának átlagos sebessége 0.33/ héten (95 százalékos CrI: 0,26–0,40 hetente). Ez alacsonyabb, mint az átlagos (globális) SARS-CoV-2 mutációk felhalmozódási aránya, amely körülbelül 0,45/hét (a Nextstrain [3] 2021. január 15-i becslése alapján [20]). A magasabb mutációs ráta feltételezése későbbi eltérési dátumot eredményezne.
3.2. A SARS-CoV-2 Variants of Concern utódlása
A 2. ábrán elemezzük az Omicron által kiváltott COVID-19 kitörések dinamikáját az Egyesült Királyságban és Dániában, és összehasonlítjuk azokat a két korábbi VOC, az Alpha és a Delta által okozott járványokkal. Mindkét országban az Alpha variáns felülmúlta a már létező törzseket, közeledve a fixációhoz, majd a Delta változat, amely szintén megközelítette a fixációt; december 2021-én az Omicron lett a domináns törzs (2A, D ábra). Becsléseink szerint az Omicron megduplázódási ideje 2,4 és 2.{27}} nap az Egyesült Királyságban, illetve Dániában, a 2021. november 22-től december 19-ig tartó 4-hetes időszakban bekövetkezett csaknem exponenciális növekedése alapján. , 2B ábra, E. Az Omicron rövid duplázódási ideje egyenrangú a Delta VOC feletti gyors dominanciájával. A figyelembe vett 4-hetes időszakban az Omicron: Delta arány exponenciálisan növekszik, heti növekedési üteme az Egyesült Királyságban 8,1, Dániában pedig 10,2. Ez gyorsabb, mint a Delta: Alpha arány korábbi növekedése, amely a becslések szerint 3,2 volt az Egyesült Királyságban és 4,2 Dániában, és sokkal gyorsabb, mint az Alpha növekedése a már meglévő törzsekhez képest, amely 2,7 volt az Egyesült Királyságban és 2,0 Dániában. A 2. ábrán használt összes adatot az S5 kiegészítő táblázat tartalmazza.
A 3. ábrán analóg módon elemezzük az Omicron által kiváltott járványokat New York államban és Ausztráliában, és ismét összehasonlítjuk azokat a két korábbi VOC, az Alpha és a Delta által okozott járványokkal. New York államban az Alpha változat a második hullám végfázisában érkezett meg, és ennek következtében észrevehető, de viszonylag szerény esetnövekedést okozott. Ezután a Delta verte le, amely a harmadik járványhullámot okozva gyorsan elérte a rögzítést. Ausztráliában a szigorú bezárások és a szigorú határszabályok miatt viszonylag kevés COVID-{2}} eset volt a Delta változat előtt. Mindkét régióban az Omicron vált a domináns variánssá az első észlelést követő egy hónapon belül (2A, D ábra). Becslésünk szerint az Omicron megduplázódási ideje 2,5 és 3.{7}} nap New York államban és Ausztráliában (2B, E ábra). A figyelembe vett 4-hetes időszakban az Omicron/Delta arány exponenciálisan nőtt: heti 7,7 volt New York államban és 7,2 Ausztráliában. Ez lényegesen magasabb, mint a Delta/Alfa és az Alpha/korábban létező törzsek növekedési üteme New York államban, becslések szerint 2,5 és 1,8. A 3. ábrán használt összes adatot az S5 kiegészítő táblázat tartalmazza.
3.3. Kéttörzsű matematikai modell
Annak igazolására, hogy a Deltát kiszorító Omicron-esetek megfigyelt gyors megugrása vajon az immunelkerülésnek tulajdonítható-e, amint azt a bevezetőben idézett hivatkozások széles körben sugallják, a COVID{0}} világjárvány matematikai modelljének két változatát elemeztük (ábra 4). Az A modellben (4A. ábra) az Omicron átvihetősége négyszer magasabb, mint a Deltáé, és mindkét törzsnek közös a fogékony egyedei. A B modellben (4B. ábra) az Omicron és a Delta átvihetősége azonos, de az Omicron megjelenése előtti egyensúlyi állapotban az Omicronra fogékony egyedek összesített csoportja négyszer magasabb, mint a Deltára fogékony egyedeké. A modelleket úgy strukturálták és paraméterezték (4C. ábra), hogy az Omicron esetek megduplázódási ideje mindkét modellben 2,5 nap legyen (4D. ábra), ami nagyjából a közepén esik a korábban figyelembe vett hat földrajzi helyen megfigyelt duplázódási idők tartományának. . Ezenkívül az új Omicron és az új Delta tokok aránya mindkét modellben megegyezik, és 6,9 napnak felel meg (4E ábra), ami csak valamivel alacsonyabb, mint azon a négy helyen, ahol ezt az arányt meghatározták.
Annak ellenére, hogy nem megkülönböztethető kezdeti exponenciális fázisai vannak, a későbbi időpontokban a két modell eltérő pályákat mutat, amelyek jelentősen eltérnek a napi új Omicron esetek számának csúcsát tekintve. A modell szerint megnövekedett Omicron átviteli képességgel (A modell) a maximális napi új esetek száma a lakosság 1 százaléka alatt van (4F ábra). Az Omicronra fogékony egyedek megnövekedett csoportjával rendelkező modellben (B modell) a kezdeti exponenciális növekedési szakasz hosszabb ideig tart, ami hozzájárul ahhoz, hogy ez a maximum a populáció 3 százaléka fölé emelkedjen (4G. ábra).
hol lehet vásárolni cistanche-t
4. Megbeszélés
Kimutattuk az Omicron törzs exponenciális növekedését a dél-afrikai Gauteng és KwaZulu-Natal tartományokban a 2021. november 8-án és 15-én kezdődő négyhetes időszakban, a megduplázódási idők 3,3 napnak felelnek meg (95 százalék). CI:3.{9}}.4 nap) és 2,7 nap (95 százalék C:2.{15}}.3 nap). A mutációk felhalmozódási profilja alapján azt találtuk, hogy az Omicron törzs 2021. október 6. és október 29. között kezdett divergálódni, ami megegyezik az első érintett Gauteng tartomány heti esetszámának log-lineáris regressziója által javasolt dátummal11. 2021. október. Nevezetesen, a 2021 októbere előtti észrevétlen szórás azt jelentené, hogy a törzs növekedési üteme alacsonyabb, mint a Gautengben elemzett négyhetes időszak exponenciális növekedési üteme alapján becsült érték.
Az Omicron-járványok előtt Gautengben és KwaZulu-Natalban a Delta variáns volt a domináns törzs, szeptemberben és októberben pedig a COVID{1}} járvány levonult a mobilitás jelentős csökkenése nélkül, ami arra utal, hogy e tartományok lakossága elérhette átmeneti állományimmunitás a Delta változattal szemben. A populációs szintű immunitást láthatóan legyőzte az Omicron variáns. Az Omicron gyors járványkitöréseket okozó képességét az Egyesült Királyságban, Dániában, New York államban és Ausztráliában való terjedésének elemzése igazolta. Ezeken a helyeken az Omicron duplázódási ideje 2.0–3.0 nap tartományba esett. Ezen túlmenően az ezeken a helyeken mintavételezett szekvenált genomok viszonylag magas száma alapján az Omicron/Delta arány heti növekedését 7,2-10,2 tartományba becsültük, ami jóval magasabb, mint a Delta/Alfa arány növekedése. (becslések szerint a 2,5–4,2 tartományba esik), az Alfát pedig a már meglévő törzsekhez (becslések szerint az 1,8–2,7 tartományba esik). Ezek az eredmények összhangban vannak az Omicron megfigyelt képességével, hogy megfertőzze a beoltott és felépült egyedeket, ami természetes előnnyel ruházza fel a Deltával szemben [15].
Figyelemre méltó, hogy az alfa-járvány 2021. 2021. 20. telén következett be, amikor a beoltott egyedek aránya nagyon alacsony volt. Ezzel szemben a Delta vakcina hatékonyságának csökkenése az Alfához viszonyítva [11,21] lényegesen alacsonyabb volt, mint az Omicron esetében a Delta esetében [15]. Ez arra utal, hogy az Omicronnal ellentétben az Alpha és Delta variánsok elsősorban nagyobb fertőzőképességük miatt válnak átmenetileg dominánssá, nem pedig jelentős immunelkerülés miatt. A vizsgált hat helyen az Omicron megduplázódási ideje 2,0–3,3 nap között volt, ami összevethető a 2020 tavaszán bekövetkezett első COVID{9}}-járvány idején tapasztalt megduplázódási idővel. A megduplázódási idő a becslések szerint 1.{12}} és 2,88 nap között volt Kínában, Olaszországban, Franciaországban, Németországban, Spanyolországban, az Egyesült Királyságban, Svájcban és New York államban [19]. Itt az Omicron/Delta arány heti növekedése 7,2–10,2 tartományban volt, ami jóval magasabb, mint az Alfa és Delta korábbi aránya az uralkodó időszakokban. Ezek az eredmények határozottan arra utalnak, hogy az Omicron felülmúlja a Deltát, és (átmenetileg) a domináns törzs lesz.
Az Omicron több mint 30 mutációt halmozott fel tüskeproteinjében, 15 szubsztitúcióval a receptor-kötő doménben (RBD, 319–541. aminosavak) egyedül [2]. Úgy gondolják, hogy ezek közül az RBD-mutációk közül sok csökkenti a semlegesítő antitestek hatékonyságát [22], ami összhangban van azzal az egyre növekvő bizonyítékkal, hogy az Omicron többszörösen megnövekedett képességgel rendelkezik mind a beoltott, mind a felépült egyének megfertőzésére, amint azt a Bevezetőben tárgyaltuk. A COVID{9}} dinamikájának matematikai modellen alapuló elemzése egyértelműen bemutat két, a járvány kezdeti szakaszára vonatkozó pontot. Először is, ha csak durva epidemiológiai adatokat elemeznek, a járvány első hetében az immunelkerülést nem lehet megkülönböztetni a megnövekedett fertőzőképességtől. Másodszor, az immunelkerülést támogató érintőleges bizonyítékok alapján a két forgatókönyv közötti különbségtétel kulcsfontosságú az új törzs hosszabb távú járványdinamikára gyakorolt hatásának előrejelzésében. Az immunelkerülés inkább aggályos, mint a megnövekedett fertőzőképesség, mivel a védőoltás vagy korábbi változat(ok) fertőzése által biztosított védelem elkerülése a populáció jelentős részét fogékonnyá teszi egy kialakuló változatra, elősegítve a nagyobb járványkitöréseket. Ezeket a járványokat nehéz lehet megfékezni a zárlatokkal a növekvő zárlati fáradtság miatt, de az Omicron esetében vélhetően nem eredményeznek arányosan magas halálozási arányt, amint azt az Omicron-hoz kapcsolódó mortalitás korai becslései sugallják [5,23].
Hivatkozások
1 Shu, Y.; McCauley, J. GISAID: Globális kezdeményezés az összes influenzaadat megosztására – a látástól a valóságig. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]
2. A SARS-CoV további megjelenésének és terjedésének következményei-2 B.1.1.529 Aggodalom-változat (Omicron) az EU/EGT számára – Első frissítés.
3. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: A kórokozók evolúciójának valós idejű nyomon követése. Bioinformatika 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]
4. Kupferschmidt, K. Honnan jött a „furcsa” Omicron? Science 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]
5. Madhi, SA Dél-afrikai Köztársaság lakosságának immunitása és súlyos Covid-fertőzés-19 Omicron-változattal. medRxiv 2021. [CrossRef]
6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekian, D.; Roser, M. Coronavirus Pandemic (COVID{3}}). 2020.
7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD. A SARS-CoV-2 receptorkötő domén mutációinak átfogó feltérképezése, amelyek befolyásolják a poliklonális humán plazma antitestek általi felismerést. Cell Host Microbe 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]
8. Liu, L.; Iketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; et al. A SARS-CoV Omicron-változata által megnyilvánuló szembetűnő antitest-elkerülés-2. Természet 2021, 1–8. [CrossRef] [PubMed]
9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Parrot, F.; Staropoli, I.; Lemoine, F.; Pere, H.; Voyeur, D.; et al. A SARS-CoV-2 Omicron variáns jelentős menekülése az antitestek semlegesítéséhez. bioRxiv 2021. [CrossRef]
10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; et al. Az mRNS-fokozó-1273 Erősíti a SARS-CoV-2 Omicron semlegesítését. medRxiv 2021. [CrossRef]
11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, AK; Juno, JA; Kent, SJ; Trükkök, JA; Khoury, DS; Davenport, MP Az antitest-titerek semlegesítése, mint a SARS-CoV-2 variánsok elleni védelem előrejelzője és az erősítés hatása: metaanalízis. Lancet Microbe 2021, 3, e52–e61. [CrossRef]
12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, Kr. u. Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Hauser, BM; et al. Az mRNS-alapú COVID-19 vakcina emlékeztető szerek semlegesítő immunitást váltanak ki a SARS-CoV-2 Omicron variáns ellen. Cell 2022. [CrossRef] [PubMed]
13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Rickeard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kall, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; et al. A COVID-19 vakcinák hatékonysága az Omicron (B.1.1.529) aggodalomra okot adó változata ellen. medRxiv 2021. [CrossRef]
14. SARS-CoV-2 Aggodalomra okot adó változatok és vizsgálat alatt álló változatok Angliában Technikai tájékoztató 33.
15. 49. jelentés: Growth, Population Distribution and Immune Escape of Omicron in England.
16. Marivate, V.; A rendelkezésre álló adatok HM felhasználása a COVID-járvány{1}} dél-afrikai kitörésének tájékoztatására: Esettanulmány. Data Sci. J. 2020, 19, 1–7. [CrossRef]
17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktív webalapú irányítópult a COVID{2}} valós idejű nyomon követésére. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 533–534. [CrossRef]
18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi ´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. SARS-CoV-2 Aggodalomra okot adó változat, 202012/01. Körülbelül kettős replikációs előnnyel rendelkezik, és a mutációkkal kapcsolatban szerez. Vírusok 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]
19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Szuperterjedésű események indították el a COVID-19 exponenciális növekedési szakaszát, az R0-kal magasabb, mint az eredetileg becsülték. R. Soc. Nyissa meg a Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]
20. Nextstrain Clock. Elérhető online: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=clock (Hozzáférés: 2021. január 15.).
21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Julia, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; et al. A Covid{1}} vakcinák hatékonysága a B.1.617.2 (Delta) változat ellen. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]
22. Callaway, E.; Ledford, H. Mennyire rossz az Omicron? Amit a tudósok eddig tudtak. Természet 2021, 600, 197–199. [CrossRef] [PubMed]
23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Tart of, SY Klinikai eredmények Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variánssal fertőzött betegek körében Dél-Kaliforniában. medRxiv 2022. [CrossRef]
